新冠肺炎，這兩個藥能拯救世界嗎？

新冠肺炎，這兩個藥能拯救世界嗎？
飛哥

新冠肺炎(COVID-19)的爆發，讓每個人的生活蒙上陰影。其影響力比世界大戰有過之而無不及。二戰隻不過殃及三十幾個國家，而這次疫情已經讓世界上不被波及的國家所剩無幾。廣大醫務人員、科研人員、製藥企業都在與時間賽跑，看誰最先拿出有效的治療藥和疫苗。一旦成功，今年的諾貝爾獎將非他（她、它）莫屬！

今晨，忽見網絡爆炸性文章“轉折點到了，新冠肺炎的治療方法橫空出世”，似乎讓世人為之一震。文章引用了一家法國醫院用羥氯喹治療新冠肺炎的臨床試驗結果。試驗結果怎樣，是應該讓世人鬆了一口氣，還是且慢！如何理性分析這一結果，就讓飛哥帶你一探究竟。以下鏈接是文章出處。此文尚未被任何醫學雜誌刊載。

https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf

試驗是在法國的馬賽和尼斯兩地收治的確診病人，即咽拭子冠狀病毒檢測均為陽性，共36例：對照組16例，采用現有常規治療；治療組20例，後者又進一步分為羥氯喹（英文 Hydroxychloroquine，簡稱HO-CQ）治療組（14例）和羥氯喹加阿奇黴素（英文azithromycin，簡稱AZM）治療組（6例）。試驗方案采用單組開放試驗，即醫務人員和受試病人均知道是試驗用藥。而對照組是在試驗藥組以外另選取的病人以作療效參考。試驗的主要觀察指標是隨訪6天後咽拭子冠狀病毒檢測轉陰率。

看到這裏，你也許會問，這個病例數有點兒太少了吧？但是，經過樣本量計算（檢驗效力分析），療效差別假定50%，樣本量基本符合要求。鑒於當地未必有那麽多病人，而且醫務人員要及時把信息公開，也可以理解。結果：對照組按常規治療，六天病毒轉陰率為12.5%，整個羥氯喹治療組為70%，羥氯喹單獨組57%，羥氯喹加阿奇黴素組100%。統計學檢驗均有顯著差異，結論是羥氯喹治療與病毒清除顯著相關，而且與阿奇黴素聯合有協同作用。以下是作者原文中的六天隨訪線圖，報告的是病毒檢測陽性率（即100%減去前述百分數）。

經飛哥的慧眼分析，試驗本身存在以下問題，甚至有些致命的缺點。首先，對照組病人的監測力度不夠，隨訪中未進行咽拭子檢測的比例從3/16（19%）到12/16（75%）。而且這些未檢測病人在計算轉陰率是並未被排除在外，導致對照組轉陰率過低。另外，聯合藥物組的病例數太少，再增加個十幾例最好。飛哥將未進行檢測病人剔除後，重新計算轉陰率，結果如圖。六天轉陰率分別為：對照18.2%，整個羥氯喹組68.4%，羥氯喹單獨組53.8%，羥氯喹加阿奇黴素組100%。達到樣本量計算時的50%療效差別假定。此結果也得以驗證，新冠肺炎是自限性疾病，對症治療下病毒轉陰率在20%，也就是說對症治療最高的死亡率是80%，當然這是理論上的最壞情況。

從結果分析看，這個治療方向有苗頭。但是，說抗疫的轉折點到了還為時尚早。這也是網上能夠找到的為數不多的臨床試驗結果。另外，觀測指標除了病毒轉陰率，更重要的是采用生存分析（Kaplan-Meier Survival Analysis）考察對死亡率的影響。從美國的信息來源，川普先生已經提出此藥是治療手段。估計國內此類臨床試驗大概有二十幾個，而且鑒於國內的病例數量多，相信結果會很快出爐，希望能有振奮人心的消息。美國、歐洲的臨床試驗因為疫情出現的晚，也剛剛起步，估計數量在10個以內。法國的研究結果似乎是在匆忙下發表，因此有很多漏洞。想成為第一個摘桃人的心情可以理解。

前一段時間，大肆宣揚的神藥“人民的希望”（英文Remdesivir）似乎希望不大，大家隻能靜候它的臨床結果盡早出爐。因此，羥氯喹就成了另一個救命稻草。當盼到有效治療藥與疫苗的同時出現時，全世界才可以真正地看到了勝利的曙光！祝大家安好！

 

 

[WriteItOut]

回複“枕寒流 ”：謝分享和評論。從回帖中就可以看出無效和有效（見ytwadk的評論）之爭。所以，還是盡早公開雙盲試驗結果，以免誤導世界。麵對人類危機，隻有科學才能拯救我們自己！！

[枕寒流]

在武漢一線治療重症病人的外援專家的臨床對照實驗顯示無效且有嚴重胃腸道副作用。病人無法耐受。
很遺憾，這個中國"經驗"的"子彈"被加入第7版指南，還會再飛一會兒。

[東湖綠道]

請問ytwadk, 檢測時就知道是S亞型病毒或是L型病毒嗎？或憑觀測？

[WriteItOut]

回複“Swedenbo”：完全同意你的觀點。金標準就是隨機、雙盲、對照、多中心的臨床試驗。如果進一步改進試驗方案的話，核酸檢測一定要定期、按時做，不要有遺漏，最好每次取三個樣品，兩次陽性則為陽性、一次陽性為可疑、三次陰性為陰性。如果進行病毒清除研究，要有明確的定義，比如連續三天檢測為陰性才算病毒清除。法國的研究中，有的轉陰了，但隨後又陽了，就不好解釋。奇怪的是，至今為止，COVID-19的檢測試劑盒的特異度和敏感度是多少基本沒有報告。因此，造成了檢測結果自相矛盾的案例也不少。有此信息的網友，敬請告知。

[Swedenbo]

需要做randomized trial 才會有最終說服力。這樣的case report 隻能提供一些hints.當然，這也是有意義的嚐試。

[WriteItOut]

回複ytwadk：謝分享更多信息。在羥氯喹的機理上研究不多。但有體外研究表明其有抑製病毒的作用。可網搜論文“In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of
Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome
Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)”作為依據。法國的研究也支持抗病毒作用，如果按照連續三天病毒檢測為陰性即算病毒清除的話，羥氯喹組11/20 （55%），單藥組7/14（50%），雙藥組4/6（67%），如果這樣報告，結果會更好、更明顯。隻可惜對照組實在太差，檢測的力度根本無法做有效比較，轉陰情況大部分病人無法判斷，現有數據隻有1/16（6.3%）。因此，這個治療方案有趨勢，正如“ytwadk”所指出的，羥氯喹可以降低死亡率。而更重要的是用藥後可以降低傳染風險，至少醫護人員的感染風險會降低。

[ytwadk]

硫酸羥氯喹在抗擊疫情中不用作抗病毒藥，而是抑製免疫力，防止危重病人出現細胞因子風暴最後導致肺功能衰竭而死亡，這是減少死亡率的有效藥。

得了S亞型病毒的人根本不需要任何藥，靠人體自身免疫力就可以抵抗，自行恢複。隻有得了L亞型的病人，到了開始惡化的前期，高燒，咳嗽，血氧過低時，這時服這個藥，會明顯減緩症狀。

這種方法已經在中國，韓國使用，有明顯的臨床效果，死亡率明顯降低。