【戲說端粒 02】

延壽與速死的一個悖論: 端粒和人類壽命有何聯係

    2009年度諾貝爾生理學或醫學獎的揭曉，讓中國人知道了三位美國科學家的名 字：伊麗莎白·布萊克本、卡蘿爾·格雷德和傑克·紹斯塔克，同時也讓中國人知道了“端粒”和“端粒酶”這兩個看似高深莫測的生理學名詞。“端粒”和“端粒酶”之所以引起人們關注，是因為，據頒獎者的評價，它們的發現，不僅為人類治療癌症提供了新思路，更有可能讓人類長生不老的夢想成真。

    那麽，端粒和端粒酶到底是個什麽東西？它們又是怎樣控製人類的生命進程的？本屆獲獎者發現的端粒酶與端粒之間的關係意義在哪裏？

" 端粒”其實就是人的壽命鍾

    2009年10月5日，伊麗莎白·布萊克本、卡蘿爾·格雷德和傑克·紹斯塔克三位美國科學家一起獲得了今年的諾貝爾生理學或醫學獎。關於他們獲獎的原因，頒獎詞中這樣描述：“他們解決了生物學的一個重大問題：在細胞分裂時，染色體如何完整地自我複製以及染色體如何受到保護以免於退化。這三位諾貝爾獎獲得者已經向我們展示，解決辦法存在於染色體末端——端粒，以及形成端粒的酶——端粒酶。”

    端粒和端粒酶，這兩個詞對普通人來說非常陌生，但北京大學醫學部的童坦君院士告訴記者，實際上，在醫學界，這兩個詞語並不新鮮。

    1938年9月，在美國馬薩諸塞州法爾茅斯鎮的伍茲霍爾海洋生物學實驗室，著名遺傳學家穆勒發表了一個名為《染色體重置》的講演。在講演中，穆勒提出，末端基因一定具有某種特殊的功能，即可以對染色體的末端起到封閉的作用。從某種意義上講，如果染色體不被這樣封閉，染色體就不會持續存在。為了區別於其他的基因，穆勒第一次采用了Telomere(端粒)這個詞。

 “Telomere的字麵意思是末端的部分，翻譯成中文，就成了‘端粒’。也有人翻譯成‘染色體端區’，後一個翻譯可能更易於普通人理解。”為了說清端粒，童坦君院士還打了幾個形象的比方，“有人把端粒比喻成鞋帶兩頭的塑料套子，有了它，鞋帶頭子就不會被磨損；也有人把端粒比喻成染色體頭上的一頂高帽子，起到保護染色體的作用。”

端粒究竟是怎樣保護我們的染色體的呢？

    端粒磨損盡了人也就死了。

    在生物的細胞核中，有一種易被堿性染料染色的線狀物質，它們被稱為“染色體”。正常人的體細胞有23對染色體，染色體攜帶著遺傳信息，它們對人類生命具有重要意義。生命的形成發育和成長，就在於細胞的不斷分裂。

  “細胞的分裂是個奇妙的過程，每一個新細胞都會完整地將染色體攜帶的遺傳信息複製過來。這個複製的過程，就是人類漸漸長大的過程。當然，一個人的生長，不 可能永無止境進行下去。”江蘇省人民醫院老年內科的丁國憲主任告訴記者，“早在四十年前，細胞學家海弗列克(Hayflick)就發現，每一種細胞都有一定的壽命，它們在分裂到一定代數後，就停止分裂，趨於死亡。人的生長也就停止，死亡到來。”

細胞之所以停止分裂，就是和端粒的磨損有關。

    諾獎得主伊麗莎白·布萊克本和卡蘿爾·格雷德在她們的名著《端粒》一書中，曾介紹過對一些特殊人群的端粒的研究。科學家對患有早衰綜合征的兒童的成纖維細 胞進行體外培養後發現，其端粒長度與正常的相比，明顯變短，這與細胞的複製能力降低相一致。另一種遺傳疾病——唐氏綜合征，已被認定為早老樣綜合征，通過 對唐氏綜合征患者外周血淋巴細胞的檢測，科學家發現，其端粒的磨損程度是同齡正常人的三倍之多。

    對這些病症以及其他加速衰老病例的深入研究，證明人的衰老，的確和端粒的磨損有著密切的關係。

    因此，當人類從胎兒到兒童，再到成年老去，在外表和器官老去的同時，掌管生命長度的端粒，也在不知不覺中耗盡。

人體器官衰老的速度為什麽不一樣?

    丁國憲主任告訴記者，2000年前後，他也曾經帶領學生做過有關端粒的實驗。類似的實驗，國內的其他大學和研究機構也做過。

    北京大學醫學部的童坦君院士和他的同事們，就通過實驗和其他人的研究，得出了這樣的結論，“正常人二倍體成纖維細胞在體外培養是隨代數的增加，細胞中的端 粒以一定的速率縮短，DNA每複製一次，端粒就縮短一段。”童院士是國內比較早進行端粒和端粒酶研究的學者，他告訴發現周刊記者，人體的其他細胞，例如血 細胞與皮膚細胞端粒長度也隨著年齡的增加而縮短。例如，每增加一歲，中國人外周血淋巴細胞端粒長度平均縮短35bp(堿基對，它常被用來衡量DNA和 RNA的長度)。

    伊麗莎白·布萊克本和卡蘿爾·格雷德在她們的著作中也提到，人體的細胞一般有大約10000bp，總的看來，對於處在複製狀態的體細胞而言，其端粒丟失的速度在體外平均為 30-200bp/次細胞群分裂，在體內約為10-50bp/年。當端粒被磨損耗盡時，染色體失去了保護傘，細胞也就死了。“不同的細 胞，端粒縮短的速率不盡相同。這也能很好地解釋，為什麽人體的各個器官衰老的速度會有差別。”

    當然，端粒與染色體之間的關係也意味著，如果在細胞分裂的過程中，端粒能夠得到保護並被及時修複，維持原來的長度，染色體就永遠充滿活力，而人就能永遠活下去。

    這個夢想有可能實現嗎？怎樣才能修複受損的端粒呢？

端粒酶可以讓端粒“堅固耐磨”

    科學家在研究中發現，細胞中存在一種特殊的逆轉錄酶——端粒酶。端粒酶是一種核糖核蛋白，它是以RNA為模板合成DNA的酶。端粒酶的存在，能夠修補DNA複製的缺陷，讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗，使得細胞分裂的次數增加。因此，細胞中的端粒酶越活躍，端粒的長度就越能維持。今年諾貝爾生理學或醫 學獎的得主，正是因為在研究端粒和端粒酶方麵有突出的貢獻。

    科學家的發現，似乎為人類的醫學研究指明了一個方向：如果讓細胞中的端粒酶永遠保持活力，人類長生不老的夢想就有可能實現！

    不過目前，這個夢想還停留在理論的基礎上。這是為什麽呢？

    丁國憲主任告訴記者，“因為科學家同時還發現，隻有在造血幹細胞和生殖細胞，這些必須不斷分裂克隆的永生細胞之中，端粒酶才呈陽性，非常活躍；當細胞分化 成熟後，必須負責身體中各種不同組織的需求，各司其職，於是，端粒酶的活性就會漸漸地消失。也就是說，在正常的人體細胞中，是測不到端粒酶活性的。”

    如果在人體的細胞中加入端粒酶，並讓它保持活力，能否實現長壽呢？科學家已經做過這種實驗，結果細胞的生命比原來長了將近一半。科學家因此認為，人類體細胞引入端粒酶的確有望能延年益壽。

    不過需要指出的是，近年來陸續有研究發現，端粒和染色體等雖然與細胞老化有關，進而影響衰老，但並非唯一的因素。而且，值得警惕的是，除了生殖細胞、造血 幹細胞，在人體的另一種非正常細胞——腫瘤細胞中，居然也有較強的端粒酶活性。這個發現，讓人類通過加強端粒酶活性實現長壽的夢想，變得更加遙遠。

癌細胞之所以凶猛是因為端粒酶在幫忙

    伊麗莎白·布萊克本和她的同事早就發現，人類原發腫瘤細胞的端粒在其發育的某個階段，通常比它們附近正常細胞的端粒短，但長大的腫瘤，它的端粒則出乎意料的長。

    為什麽會這樣？《端粒》一書中，做出這樣的推測：“一種解釋是，這些腫瘤的端粒開始時喪失了一部分，但在潛伏期被端粒酶所複原。”因此，在檢測中，醫生會發現，腫瘤細胞的端粒酶活性較高。

    所以，早在上世紀，科學家就提出以抑製端粒酶活性為手段的基因療法，對腫瘤有很強的廣譜性和針對性。不少學者甚至設想，將端粒酶抑製劑列入抗腫瘤新藥。

    江蘇省腫瘤醫院的何曉鬆醫生告訴記者，在學者提出設想的同時，這方麵的科研也已經啟動了。現在，一些專門的實驗室已經在進行端粒酶抑製劑的研製開發，隻是 還沒有大規模的臨床使用。江蘇省內在這方麵也開展了一些相應的研究工作。在上世紀90年代末，他就主持了一個省裏組織的“檢測端粒酶活性與診斷和治療惡性 腫瘤的意義”的課題研究。他們實驗室通過檢測病人體內腫瘤細胞的端粒酶活性，來觀察病人腫瘤細胞的惡性程度以及預後情況。如果端粒酶活性相對較低，說明病 人預後較好。

    ”利用端粒酶抑製劑來治療腫瘤”，和過去的一些方法相比，有明顯的優勢。比如，它對正常體細胞基本無害。不過，也有它的缺點。”何曉鬆醫生解釋說，“一是， 並非所有腫瘤都有端粒酶活性表達的升高，一般說來，端粒酶活性陽性腫瘤大約占80%～90﹪；二是，端粒酶抑製劑的使用，是否會影響生殖細胞與造血幹細胞？因為端粒酶對它們來說是必須的。雖然目前尚未在任何增殖組織中發現此種證據，但現在的研究和經驗畢竟有限。三是，腫瘤細胞可能進化出針對端粒酶治療的逃逸機製。”

控製端粒酶成了解決長壽與癌症這一悖論的密鑰

    抑製端粒酶活性，可以抗擊腫瘤。而加強端粒酶活性，則可能使人長壽。這兩種觀點，顯然是個悖論。

    但是科學家們的發現，似乎又為這個問題找到了一個微妙的平衡點。

    著名腫瘤學專家郝希山院士主持的“惡性腫瘤流行趨勢分析及預防研究”課題，建立了我國覆蓋範圍最大、時間跨度最長的人群惡性腫瘤發病死亡監測係統，曆時近 30年、覆蓋400萬城市居民，共獲得連續20年、59種惡性腫瘤、520萬例發病死亡的數據及流行趨勢參數。郝希山院士他們根據統計數據，提出一個新的觀點：“人口老齡化是導致惡性腫瘤總體發病率上升的主導因素。”

    還有一些激進學者甚至認為：癌症是自然界調控人類生命，使之趨於平衡，不至於嚴重失衡的一種重要機製。

    對此，何曉鬆醫生表示，“根據目前的假說可以看出，衰老可能是由端粒的縮短導致，這似乎可以通過激活端粒酶來阻止，在基因治療的幫助下，改變我們的細胞使 之都產生端粒酶已成為可能。可是，一旦重新獲得有活性的端粒酶，這些細胞又將成為永生化細胞，繼而衍變為腫瘤細胞。為了避免衰老而導致腫瘤的發生，這顯然 不是人們激活端粒酶的初衷，那麽如何能恰當、正確地發揮端粒酶在解決衰老與癌症中的作用，這為生命研究領域提出了一個極具挑戰性的課題。看來端粒和端粒酶 同衰老和癌症是密不可分的。雖然人們提出的各種假說很難全麵解釋其中的奧妙，但是我們畢竟找到了同衰老和癌症有著密切相關性的因素——端粒與端粒酶。現在 的關鍵是我們如何了解並掌握存在於它們之間的聯係和規律。”

    也許，這就是下一位諾貝爾獎獲得者所要解決的課題吧。