ZT： 驅動基因陽性和免疫治療是對立的嗎？

全文見： http://m.medlive.cn/cms/research/145135 

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）既往被認為是單一疾病，之後根據組織學類型分為腺癌、鱗癌、大細胞癌等。EGFR和ALK等驅動基因的發現使NSCLC的治療實現了從組織學到分子分型的變革，而治療模式也從單一病種治療轉換成基於腫瘤的特定組織學和遺傳特征的治療，並從而進入了精準醫療時代。目前，對於驅動基因陽性的NSCLC患者的首選治療方式是酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs），然而幾乎所有接受TKIs治療的患者最終都會出現耐藥。免疫治療通過調控機體免疫係統增強抗腫瘤作用，能使部分患者長期獲益，多種免疫檢查點（如PD-1/PD-L1等）抑製劑已被獲批用於晚期NSCLC患者的二線乃至一線治療。但是免疫治療在驅動基因陽性NSCLC患者中的療效仍不明確。

 

EGFR突變陽性患者免疫治療獲益不明顯

 

Lee等進行的Meta分析納入CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR三項臨床試驗，評估免疫檢查點抑製劑（nivolumab, n=292; pembrolizumab, n=691; atezolizumab, n=144）作為EGFR突變晚期NSCLC二線治療與化療（多西他賽，n=776）相比的總生存（OS）[1]。結果顯示，在總體患者（n=1903）和EGFR野生型患者（n=1362）中，免疫檢查點抑製劑能顯著延長患者OS（P＜0.0001)，但在EGFR突變型患者（n=186）中，OS無明顯差異（P＜0.81)。

 

Gainor等的回顧性研究中也發現，EGFR突變或ALK融合的患者PD-1/PD-L1抑製劑的療效比野生型患者差，客觀緩解率（ORR）分別為3.6%和23.3% [2]。Abdel-Rahman等進行的Meta分析同樣發現，吸煙和EGFR野生型患者接受PD-1/PD-L1抑製劑療效更好[4]。這些研究均表明，免疫檢查點抑製劑在EGFR突變陽性患者中作用不突出。

 

在Yoshida等進行的日本單中心數據研究中，24例EGFR突變陽性NSCLC接受了nivolumab治療[4]。單變量分析表明更高的布林克曼指數、前期更短的EGFR-TKI緩解持續時間（<6月）、罕見EGFR突變與更長的無進展生存期（PFS）相關，多變量分析提示罕見EGFR突變是nivolumab療效的獨立預後因素，可能是因為罕見突變和重度吸煙患者的腫瘤突變負荷更高。

 

EGFR突變伴PD-L1高表達人群可從免疫治療中獲益

 

最新發表的前瞻性開放標簽的II期單臂ATLANTIC研究[5]，納入444例至少進行了二線治療（包括含鉑方案化療或TKI治療）的晚期NSCLC患者[6]。按照EGFR/ALK突變狀態和PD-L1表達水平，將患者分成3個隊列（隊列1：111例EGFR+/ALK+ NSCLC ，PD-L1≥25%或＜25%；隊列2：265例EGFR-/ALK- NSCLC，PD-L1≥25%或＜25%；隊列3：68例EGFR-/ALK- NSCLC，PD-L1≥90%），對比分析durvalumab對不同EGFR/ALK突變狀態和PD-L1表達水平NSCLC患者的療效。結果顯示EGFR-/ALK-NSCLC患者（隊列2和3，n=333）中的療效優於EGFR+/ALK+ NSCLC 患者(隊列1，n=111)，而PD-L1≥25%的EGFR-/ALK-患者療效優於PD-L1＜25%患者，ORR 達12.2%。

 

在BIRCH II期研究中的PD-L1高表達（TC2/3或IC2/3）患者中，EGFR突變的患者ORR為31%，而EGFR野生型ORR隻有22%，但EGFR突變中PD-L1表達高的患者相對較少，大約隻有5%[5]。在CheckMate 012研究中，8例EGFR突變NSCLC患者中，有4例對nivolumab+ipilimumab產生應答，其中1例PD-L1≥1%，3例PD-L1≥50%[5,7]。Gainor等的回顧性研究中EGFR突變/ALK融合NSCLC患者PD-L1表達水平低和CD8+TILs浸潤少，這也許可以解釋為何突變型療效差於野生型[2]。這些結果均提示PD-L1表達水平低可能是EGFR突變患者的免疫治療療效差的原因，而EGFR突變伴PD-L1高表達人群可能仍適於免疫治療。

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不同的基因突變對免疫治療療效影響差異顯著。基因檢測除了用於指導靶向治療，對免疫治療療效預測似乎也有作用。這也進一步提示我們，免疫治療療效預測不能僅依賴於PD-L1表達，腫瘤突變負荷、基因突變狀態、免疫細胞浸潤也需要納入考慮範圍，以期更全麵地指導免疫治療。