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第十一章 好運與他同行
在李璞教授大半個世紀的生活經曆中，雖然也有坎坷和不如意，但與他所走過的那個多難的社會相比，他還是幸運的。出生時就遇軍閥混戰，華北大地民不聊生；少年求學，而日寇的鐵蹄踏碎多少個北平夜晚的寧靜；大學畢業又麵臨解放戰爭血與火的考驗；新中國成立了，他同人們在歡慶之後的不久，反右開始了，接著就是三年自然災害，是天災更是人禍；無產階級文化大革命打碎著一個個知識分子的科學夢想，心靈和肉體遭受著從未有過的打擊 ……
李璞教授還算平穩的走過來了。
當人們議論起他的一生時，總是說，他是好人，好人總是一生平安。而李璞教授自己總結時，卻強調一生中的幾次機遇，正是緣於這幾次機遇，他才轉危為安，步入輝煌。
一、上海來的有背景的患者
1971 年春夏之交，正是文化大革命風起雲湧的時候，李璞成為“臭老九”在為造反派們掃地。
也就在這時，一位很有背景的上海人的孩子患了疑為染色體病的疾病，便找到複旦大學談家楨、劉祖洞兩位教授進行診斷。當時，他們的實驗室已被封門，二位教授正因其“洋奴哲學、爬行主義” 被批鬥，劉祖洞先生隻好口頭推薦他到哈爾濱醫科大學找李璞想想辦法。患者的家人能耐很大，到哈爾濱後，通過校革委會命令李璞教授放下掃把給患者進行檢查。可是當時他的實驗室正被“東風戰鬥隊”占領為工作室，校革委會下令立即讓出房間，恢複實驗室秩序。李璞答應兩周後即可開始工作，同時提出請求批準他到圖書館查外文資料，否則不了解國際上的進展，難免出錯。校革委會居然首肯，於是他有機會進入圖書館看外文書，而且不必再寫有關“洋奴哲學”、“崇洋媚外”一類的檢討書上交，也不用掃地去了。兩周後經檢查排除了這孩子患染色體病的可能，這樣一來皆大歡喜。可能這位患者家家屬很有背景、來路不一般，並在高興之餘，說了一些李璞教授的好話，指出這樣的人才可以為革命發揮更大作用吧，校革委會居然讓他繼續研究工作並指示應考慮探索常見病、多發病。正是這一偶然的機遇，使他的染色體研究工作恢複得比國內其他實驗室早 5 ～ 6 年，更為重要的是，他可以繼續出入圖書館，查閱和比較大量的有關染色體的外文資料，這對後來的研究奠定了厚實的基礎，有些資料甚至是國內惟一的。回到實驗室，不但躲開了“文革”的麻煩，亦使他借此得以“慢鳥先飛”，更早的獲得初步研究成果。 二、機遇總是屬於有準備的人
1977 年，中國終於結束了胡鬧的“文革”，全社會的主要標誌是百廢待興。改革的春風吹進了校園，國家決定在高等醫學院校中恢複“生物學”教學，衛生部的目光投向了已經做了多年的準備並有了一定科研成果的李璞，馬上做出決定，委托他主編一套有關“醫學生物學”教材。本來就因祖國的大地充滿希望而興奮異常的李璞，更因重任落肩而幾夜無眠，他認為這是一次機遇，於是他著手組織了許由恩、金明、楊撫華、伍律等幾位國內生物學界知名的教授，認真研究，根據過去研究的專長，分配寫作提綱，僅用 3 個月的時間就完成了初稿。
當年底在北京醫科大學定稿時，他邀請了盧惠霖教授來為教材把關。該書於 1978 年 8 月出版發行。由於“生物學”課程已停開多年，各校的生物學教研室也多已解散，而這幾年在國際上生物學已發展到分子水平，所以許多教師對新教材不能適應。為此，衛生部又委托哈爾濱醫科大學與四川醫學院聯合在成都舉辦“分子遺傳學與細胞生物學講習班”，參加者三百餘人。由許由恩、盧惠霖、李璞、伍律、王芸慶等教授主講，楊撫華教授則負責生活方麵和會務的安排，曆時一個月。與會者不但了解了目前生物學的發展狀況，還對生物學的未來前景有了非常樂觀的認識。從此開始了全國醫學生物學教師團結協作互相學習的嶄新局麵。
9 月，受衛生部的委托，他們又舉辦了“醫學生物學和醫學遺傳學高級師資進修班”，為期一年，先後舉辦了 8 屆，共培養了 150 餘名醫學生物學和醫學遺傳學教師，他們分布在全國各醫學院校，有的後來考取研究生，有的已赴國外學習，大多數已成為各醫學院校的教學、科研骨幹，為推動和提高國內醫學生物學和醫學遺傳學的教學質量，起到了巨大作用。
1978 年，為了介紹國外醫學遺傳學進展概況，他們主編出版了《國外醫學·遺傳學分冊》，最初為季刊，後改雙月刊，從那時起一直延續至今，其中戴德林同誌、張貴寅教授做了很多的工作。這在推動我國醫學遺傳學研究工作的進展上，起到了一定作用。
1978 年 9 月，在南京召開全國遺傳學代表大會，成立了中國遺傳學會，李璞教授被選為理事。在會上又結識了吳鶴齡、曾溢滔、胡誕寧等國內著名的遺傳學界人士。
1979 年，李璞教授在征求了臨床內科高浴、外科蘭鈞純、婦科嚴仁英、兒科秦振庭和陳瑞冠、眼科張曉樓、耳鼻科魏能潤、皮膚科王光超、腫瘤科吳 旻 教授等意見後，《醫學遺傳學綱要》得以出版發行。這是我國出版的第一本醫學遺傳學方麵的書。
同年，盧惠霖教授邀請李璞參加《醫學百科全書·醫學遺傳學分冊》編輯工作並擔任副主編，在討論定稿中，他又結識了盛祖嘉教授，與劉祖洞教授的交往也深化了一層。
1979 年冬，在長沙召開中國遺傳學會，會上成立人類與醫學委員會，盧惠霖教授任主任，他邀請李璞擔任秘書長協助他主持好這次大會。會中由吳 旻 教授作有關“優生學”的主題報告，李璞則代為接待記者。會後成立了 8 個研究協作組，共同開展醫學遺傳的研究工作，他負責協調臨床各組的工作。後來，隻有眼科協作組、內科協作組，因為有胡誕寧、武漢文、邱繼勤等教授的努力，使工作進展非常順利。
1980 年，李璞在《國外醫學·遺傳學分冊》，上發表了“多基因遺傳病”的文章，介紹了遺傳率的計算方法。這實際上是從 FalconerD.C 論文中摘譯的。後來，劉祖洞教授進行了一些補充，並以他們二人的名義發表在《國外醫學·遺傳學分冊》 1980 、 1982 卷上。 
三、做英才，培養英才
1981 年，我國學位製度的建立是給與李璞教授另外一次機遇。一天，他從報紙上看到國家學位委員會公布的學科評議組成員的名單，並稱學科評議組成員是有能力培養博士生的人，李璞的名字也位列其中。這使他既感到興奮，又感到從未有過的壓力，帶研究生是以前沒有幹過的工作，可既然國家信任自己，就不要失去這一機遇。
不久，他被批準為首批博士研究生導師。這激勵他下決心奮發拚搏、努力做好研究工作，而且首先要把他的第一個博士生範耀山帶好。其次在評議組中一定要秉公評議，不能埋沒人才，也不能徇私放寬水準，評議中一定要向老科學家們學習。在幾次評議會中，他結識了組胚學家李肇特、解剖學家何維為、病理學家武忠弼、免疫學家謝少文、楊貴貞、生化學家梁植權、病毒學家曾毅、生理學家王誌均、醫學生物工程學家過幫輔、外科學家裘法祖等，從他們身上學到了科學家應具備的公正、坦誠和實事求是的精神。
縱觀全國遺傳學界，李璞認識到哈爾濱醫科大學的生物學研究組對細胞遺傳學的研究已有一定基礎，但對生化遺傳學方麵的研究則還是空白，這是急待開展的工作。於 1982 年冬，派張貴寅老師去海南參加曾溢滔教授主持的血紅蛋白會議，學習了統一的工作方法並參加了全國性的協作調查，結果除提供了黑龍江省的資料外，還發現了一種新的血紅蛋白變型： Hbharbin 。此外，他們還參加了杜若甫教授主持的有關血清蛋白多態的調查研究，先後發表了多篇論文，這為李璞他們後來參加“人類基因組”課題打下了基礎。當年冬，哈爾濱醫科大學成立了醫學遺傳學研究室，任命李璞為研究室主任。
1983 年 12 月，李璞教授參加在印度新德裏舉行的第 15 屆國際遺傳學會議，提交的論文是“乙型肝炎患者 rDNA 活性的研究”。此前，美國 J.Trent 曾提出，腺癌患者的 rDNA 活性增高，這用 AgNOR 法檢測可以得到證實。 rDNA 活性的增高是腺癌特征。李璞對此持懷疑態度。他認為 rDNA 活性增高會使 rRNA 轉錄量增多，從而形成更多的核糖體，使蛋白合成量增加，然而，這並非腺癌細胞的特征。乙型肝炎活動期中由於患者將產生抗病毒蛋白，因而也會有 rDNA 活性的增高。此期中如用 AgNOR 法檢測外周血淋巴細胞 rDNA 的活性，將會看到 rDNA 轉錄活性增強，實驗結果證實了這種預想。當 HBsAg 轉陰後，用 AgNOR 法檢測則又看到 rDNA 活性恢複正常。論文報告後，引起美國、澳大利亞學者的極大興趣。美國的 Allen Burdick 曾專程來華，在我校參觀交流了一周。後來，他指導的研究生胡光又證明，婦女妊娠時，外周血淋巴細胞的 rDNA 活性也增高，產後 2 周來院複查時， rDNA 的活性則恢複正常。這一工作充分證明李璞的觀點是正確的。 
同年冬，中國遺傳學會在福州召開第二次全國代表大會，李璞被選為副秘書長，因此，與理事長談家楨教授的接觸機會日漸增多。
1984 年，李璞受學校委托邀請荷蘭著名生化遺傳學與代謝病專家 Galjarrd H 來校講學， Galjarrd H 教授當時是荷蘭女王的保健醫生，在荷蘭很有影響，李璞與他簽定了對趙會全博士聯合培養的協議書， Galjarrd 作為第二導師，在荷蘭的一切費用由他負責，學業完成後回國答辯。趙會全的畢業論文是“ Morquio A 綜合征的熒光底物診斷”，創造了用熒光底物替代放射性底物診斷 Morquio A 綜合征的方法，此法目前為歐美各國廣泛采用，可惜當時未申請專利。這時李璞已認識到分子生物學方法在遺傳學研究中的重要性，於是，邀請美國丹佛的高法恬（ FT Kao ）來校舉辦“分子遺傳學講習班”，係統講解分子遺傳學，為開展分子水平的研究打下基礎。
1986 年秋，李璞教授應邀參加在西柏林舉行的第 7 屆國際人類遺傳學會，提交的論文是：“ 4 個人類肺腺癌細胞係的細胞遺傳學研究”，引起了《 Cancer Genetics and Cytogenetics 》主編 Sandberg AA 的興趣，借口頭交流之際，李璞推薦自己帶的博士生範耀山到美國這位教授的實驗室去做博士後。縱觀這次會議中的多數論文都使用 DNA 探針進行分子水平的探索。回國後，李璞在教研室中宣稱，現在目前的研究工作可分細胞遺傳和生化遺傳兩個組，希望今後幾年兩個組的工作相互融合、交叉、轉向分子水平的共同探索，就算成功了。
這時，中國醫學科學院聘李璞教授為其學術委員會委員並任 Chinese Medical Science Journal 這一期刊的編委，他感到工作壓力更大了。那年秋天，中華醫學會醫學遺傳學委員會成立，他被選為副主任。
20 世紀 80 年代末，染色體脆性部位與腫瘤關係的研究正是細胞遺傳學研究的熱點，李璞他們在對肺癌的研究中發現，普通型脆性部位 3p14 在肺癌患者中表達率明顯增高，患者的一級親屬 3p14 的表達率增高更為顯著，所以這種染色體不穩定性有遺傳基礎。可用 3p14 表達率的檢測作為指標，從人群中檢出有肺癌易感性的人。論文發表於 Cancer Genetics and Cytogenetics （ 1989 年 42 卷）後，得到了國際上的重視與肯定。
1989 年春，李璞領導的研究室創造了一種實體瘤染色體標本製作的改良直接法，成功率接近 40 ％，而當時國際上對實體瘤染色體標本製作成功率最高僅為 10 ％。他看準這一好機會，召集全體研究生和青年教師，號召他們集中力量投入對實體瘤的染色體分析，必要時可將研究課題變動，力爭幾年內做出成績。果然， 1991 － 1994 年間，他們教研室的同誌在 Cancer Genetics and Cytogenetics 上先後發表 8 篇論文，對食管癌、胃癌、結直腸癌、陰莖癌、非小細胞肺癌、乳腺癌的染色體變化均有進行了報道，引起該期刊編輯部的高度重視，甚至來函預約，希望他們再做其他腫瘤的染色體變化或特別注意某種特定染色體變化的觀察。這樣，在實體瘤染色體研究上，哈爾濱醫科大學在國際上占居了領先的位置。
1990 年，李璞教授和上海第二醫學院的陳瑞冠教授，武漢同濟醫科大學的龔維龍教授組成代表團，赴英國考察 1 個月，在倫敦和曼徹斯特停留時間較長。在 Guy ’ s Hospital 看到他們用 PCR 法體外擴增 DNA 片段並用 FISH 法做基因定位，引起李璞的極大興趣。在 Guthrie Institute 看到他們的 Genetic Counseling 門診工作方法，並看到他們用 Folic acid 和 Vit.C 預防 NTD 的發生並收到很好的效果。在曼徹斯特大學看到他們 Medical Genetics 課程的教學計劃和實驗安排，很受啟發，並結識了 Connor 教授。回國前到書店買了一本《 PCR Protocol 》，這是當時最新的版本，對今後開展 PCR 相關的研究很有幫助。另外，他還為教研室買回了一台手提式同位素檢測儀，這也是開展分子水平探索所不可或缺的。 
在英國訪問期間給李璞最深刻的印象是他們的遺傳醫學中心（或地方性遺傳服務中心）在預防遺傳病發生中的作用。回國後，即向衛生部匯報並建議我國也應建立遺傳醫學中心，適當投入資金，以有效的預防遺傳病的發生。同時，他又向幾種期刊投稿，介紹這一措施。這深得中國醫學遺傳學委員會主任羅會元教授的讚同。 1991 年，黑龍江省也建立遺傳醫學中心，掛靠在哈爾濱醫科大學，可惜無資金投入，至今工作成果不顯著。
為了開展分子遺傳學的研究，李璞將博士研究生生魯鳳民派到他的北大老同學李載平所在的中國科學院生化研究所進修並合作研究，他終於發現 p14-6 的一個 cDNA 片段有抗癌作用，並在裸鼠上得到證實（上海國際分子生物學和遺傳病會議論文集， 1991 ）。
1991 年，在鄭州召開的中國遺傳學會第 4 次全國代表大會上，李璞被選為副理事長。
同年，他與吳 旻 教授合作進行“腫瘤的分子遺傳學基礎研究”課題，這給了他們探索肺癌發生中抑癌基因作用的機會。 1993 － 1995 年，對胃癌和肺癌中抑癌基因 p53 的突變及轉移抑製基因 nm23 1 的測序與突變的研究獲得重要成果（中華醫學遺傳學雜誌 1993 ， 19 ； 1995 ， 12 ）。這期間，對α 1 抗胰蛋白酶（α 1-AT ）基因完成了序列分析（中華醫學會遺傳學雜誌 1994 ， 11 ），這是國際上的首次報道。
1993 年秋，李璞教授應 Sakaki 教授的邀請，參加在日本神戶舉行的人類基因組國際會議，會後去東京大學人類基因組中心參觀，由 Hatori 接待，看到他們巨大的電腦室正在做 DNA 測序的整合工作，感到這種費錢的工作在他們研究室還不能做，倒是他們的 YAC 庫建立技術，引起他的興趣。
四、走向未來的時刻
李璞教授得到了機遇，也經曆了冬天的寒冷（“文革”），春天的陽光（改革開放）和夏日的暖風（學位製的建立），同整個中國一樣，改革十年之後，一切都順風順水，金秋到了，那是收獲的季節。
1993 年，我國啟動了人類基因組計劃（ HGP ），這是一項國際合作的課題，國家自然科學基金會委員會將這個課題列為重大的科研項目，並為之成立中國人類基因組計劃（ CHGP ）。經過激烈的競爭，李璞教授領導的哈爾濱醫科大學生物教研室依靠既往的研究工作基礎及所取得的科研成果，得以成為 CHGP 的一員，在 14 個研究單位中，隻有上海第二醫學院和哈爾濱醫科大學兩個高等醫學院校列入其中。這個大課題的研究經費充足，用不著逐年申請而是按期撥款，並且可以從 HUGO 成員單位那裏獲得技術上的支持，這又是一次絕好的機遇。
HUGO 是人類基因組組織的縮寫，李璞教授應邀為 HUGO 成員，並推薦他的博士研究生生劉春祥和孟祥文去日本東京大學 Sakaki 教授那裏去學習 YAC 庫構建與 mRNA 差異展示（ mRNA-DD ）技術，這項技術對開展分子水平的遺傳學研究工作很有幫助。
1995 年秋，李璞教授去美國探親，接到美國 NIH 的關新元（ Guan XY ）來電，他的老板 J. Trent 邀李璞教授去 NIH 參觀交流。到了 NIH 以後才知他們想研究胃癌相關基因，並與日本競爭同一領域，可是美國境內又極少有胃癌患者，日本與中國則胃癌患者眾多，而且他已知李璞的教研室對胃癌的染色體研究頗有基礎，所以願意雙方共同進行胃癌的細胞遺傳學與分子遺傳學的工作，以分離胃癌相關基因。雙方洽談並參觀他們實驗室的顯微切割技術操作，結果達成協議： NIH 可以接受李璞研究室的人員短期進修或免費提供給這個研究室缺少的試劑、探針，李璞他們則提供胃癌患者資料以推動工作開展。返回 Boston 後，他又去哈佛大學醫學院病理研究室參觀，與 Fletcher J.A. 教授洽談，他向李璞提出要求：“不要讓肖晟回中國，他在這裏工作很出色。”李璞感到哈爾濱醫科大學培養出來的人在美國哈佛大學如此受到重視而感到欣慰 !
回國後，一方麵仍在做肺癌中 MTS1(P16) 基因的突變研究，發現了該基因的突變熱點（ Chin Medical Science Journal 1997 年 14 卷 27 期）。另外，李璞接受海外學生的建議，對亞甲基四氫葉酸還原酶基因 MTHFR 多態性開展研究，使他們首先在國際上發表了 C677T 變異在黃種人的數據（人類學學報 1998 年 17 卷 3 期）。
1997 年，李璞教研室利用王吾如教授己建立的一對肺腺癌細胞係， AGZY-83A 和 Anip973 ，前者為母係，轉移能力低，後者是由前者衍生而來但有高轉移潛力。用 mRNA-DD 法從 Anip973 中篩出差異表達的片段，經測序分析確認為 RAB5A 基因，這是一種轉移相關基因（ Chin Med. Sci. Jour1997 年 14 卷）。隨後，用一種複方中藥，用於體外培養中的 Anip973 細胞係，可選擇性的殺滅有轉移能力的細胞，無轉移能力的細胞則仍舊生存。為此，香港、美國一些公司，包括“三九集團”均來教研室洽談，希望投入風險科研資金，支持做進一步研究。後來，用 mRNADD 法又從這兩個細胞係中分離出 OPB7 基因，也是一個轉移相關基因（ Chin J. Med. Gener 2003 年 20 卷）。
這時，李璞教授又認識到為了未來發展趨勢，必須開展腫瘤的基因治療工作，但必須做出本教研室的特色。根據已有的研究工作基礎，他們用 p53 、 p21 、 p16 等基因經逆轉錄病毒或腺病毒導入肺腺癌細胞後，觀察其療效。發現 p53 和 p21 同時導入者療效顯著，在裸鼠身上也得到類似結果（遺傳 2001 年 23 卷）。
1998 年，李璞教授與中國醫學科學院醫學生物研究所褚嘉 祐 和複旦大學金力兩位教授合作的“中國人群的遺傳關係”一文，用國內外 62 個民族的 mtDNA 和常染色體基因座分析證明，中國和東亞人群均起源於非洲，沿印度洋東移至中南半島北上，先抵達華南，然後移至華北，經東北過白令海峽而至北美洲；由中南半島東移至澳洲，則形成澳洲的土著人群。另一路經歐洲由陸路東移經新疆而入中國西部。該文發表於美國科學院院報（ PNAS 1998 年 95 卷）後，立即得到了 L.L.Cavalli-sforza 和 Piazza A 分別給予的高度評價（ Nature 1998 年 395 卷）。為此，金連弘校長等特別在基礎醫學院召開會議，對李璞教授給予表揚。
同年，李璞研究室在人類基因組多樣性的研究上，建立了鄂倫春、鄂溫克、赫哲、達斡爾、蒙古、朝鮮、錫伯、滿、回、哈薩克、維吾爾、布衣、四川漢、福建漢等 14 個民族的永生細胞係，永久保存了他們的基因組，並且參與了法國的 CEPH 國際細胞庫的協作。
與此同時，他們又開展了分子細胞遺傳學的研究。對胃癌患者的癌細胞進行細胞遺傳和 FISH 分析，獲得了明確結果（ Chin. Med. Sci. Journal. 1999 年 14 卷）。隨後又用比較基因組雜交（ CGH ）法對胃癌患者細胞進行分析，發現 19 號染色體短臂有缺失（ 19p- ），這表明 19p 上可能存在抑癌基因（ Cancer Genet.and Cytogenet 2000 年 123 卷）。
2000 年，他們又在我國 6 個民族中檢測了 MTHFR （ 667T ）的發生頻率，發現在世界範圍內這是頻率最高的（ Anthrp Anz.2000,58(37) ）。隨後，又在 11 個民族中檢測愛滋病病毒 HIV 化學受體基因 CCR5 的突變 CCR5 Δ 32 發生頻率，這在歐洲人中雜合子頻率可達 10 ％，而在我國各民族中的發生率則無報道。他們在 11 個民族中檢測發現，維吾爾（ 5.17 ％）、蒙古（ 2.38% ）、錫伯（ 2.50% ）、達斡爾（ 2.33% ）、鄂溫克（ 1.80 ％）中雜合子為陽性，鄂倫春、朝鮮、哈薩克、赫哲、回、漢族中則未檢出雜合子。各民族中均未檢出純合子（ Anthrop.Anz.2002,60(3) ）。
2001 年，李璞教研室的研究成果“實體瘤的染色體研究”獲國家科技進步二等獎。這是國家對他們多年來工作的肯定。 2004 年，他們的又一項研究工作——“人類基因組多樣性研究和人類遺傳資源的保存”獲黑龍江省政府科技進步二等獎。 2005 年，他們與中國醫學科學院醫學生物研究所、中國科學院遺傳研究所合作的課題“中國不同民族永生細胞庫的建立和中華民族遺傳多樣性的研究”先獲雲南省政府科技進步一等獎，後又獲國家自然科學二等獎。這表明李璞所領導的教研室關於人類基因組多樣性的研究獲得了重要成果。 | 
