顛覆性的mRNA藥物

在新冠疫苗的競爭中，兩家原來名不見經傳的小公司，德國的BioNtech和美國的Moderna脫穎而出，已經走向了成為世界級藥業巨頭的路上。mRNA技術在疫苗方麵展現了極大的優勢，但這隻是開始，隨著它的無限潛能的展開，可能成為藥業顛覆性的力量，徹底改變藥業的現狀。無數著名的藥企將消失，舊的工藝將淘汰，那些專業的人員將失業，而新興的工業將出現，也將極大地改變醫學的現狀。

但mRNA製藥的騰飛並不是一蹴而就的。人體最重要的功能物質蛋白質是遵循基因DNA-mRNA-蛋白質這條生物鏈的。RNA有很多種，mRNA有特殊的結構，mRNA藥物和RNA並不等同。利用這條生物鏈，從1980年代開始，生物製藥起步了，開始是設法將某種基因轉到微生物中，通過微生物的繁殖，最後提純出那種基因所表達的蛋白質。如將人的胰島素基因轉到大腸杆菌中，提純出人類胰島素，就不用再從豬牛的胰腺裏提取了，這樣得到的胰島素既純產量又高。現在很多世界級的生物製藥大企業，如Amgen, Genentech都是這樣起家的。

但這樣生產蛋白質，還是挺費時也費力，有人就想，人體本身就是一架機器，幹嘛不直接將基因轉入人體，讓人體自生去產生所需要的蛋白質？腺病毒路線就是一個常見的思路，將基因轉入腺病毒，腺病毒有個特點，進入人體的細胞核後，它自己表達所帶的基因，利用人體的機器，先產生mRNA，再最後產生所需的蛋白質。這是一條比較成熟的技術路線，現在除了mRNA疫苗，最多的就是腺病毒疫苗。但腺病毒是個異體，會誘導機體產生針對其的抗體，多用幾次就沒用了，所以中國和強生的腺病毒疫苗都是一次注射的，理論上阿斯利康疫苗打第二次後，其效果是要減弱的。

相比基因轉導，mRNA應該更方便，因為基因在細胞核內，mRNA在細胞質內，比核要少過一層。mRNA不會出現基因殘留在人體基因的危險，而腺病毒理論上還是有這個危險的。

但mRNA直接在人體內產藥的思路，從想法到實際可行經曆了幾十年。當mRNA進入體內後，就會觸發人體的病毒監控係統（virus-detecting immune sensors），不但關掉蛋白質生產機器，還會滅活mRNA。而且即使mRNA成功進入細胞，也不見得能產生足夠的蛋白質。

最早在1990年提出mRNA藥物概念的是University of Pennsylvania scientist Katalin Karikó，但當時對此無人問津。2005年，Drew Weissman, 作出了一個簡單但改變了遊戲規則的重大發現。 他將組成mRNA的其中一種核苷酸，尿核苷改變了結構成為假尿苷，就奇跡性地逃避了人體的病毒監控係統。這一發現，使得mRNA治療成為了可能。

2012年，Moderna 融資4千萬美元，開始走上舞台。然後Moderna把帶VEGF的mRNA賣給阿斯利康，獲資金2.4億美元。以後，Moderna又從不同公司融資達70億，它已經財大氣粗，而各大投資公司和藥企也對之趨之若鶩。BioNtech也不落後，這次的疫苗大戰，雙雄已經聳立，而更多的後來者也後浪不絕，巨大的資金，國家的和私人的，都湧向這個領域，藥業研究正處於一場革命前的黎明。

以下提一些最近在mRNA領域的被透露的突破性技術進展：科學家現在能夠通過改變mRNA的程序，讓其在體內正確地表達所需要的蛋白的量；mRNA的輸送係統，納米微脂顆粒的技術越來越成熟，具有比既有技術高２０倍的逃脫被消化的能力；通常納米微脂顆粒進入體內後，聚集在肝髒，表達出來的蛋白質在肝髒分泌後通過血流進入全身，疫苗就是這樣的。但modernａ發明了一種係統，可以讓納米微脂顆粒定向在特種的細胞內表達。

除了疫苗，mRNA還有其它的應用。最有吸引力的就是，mRNA能在指定細胞內表達蛋白質，這可以用以治療很多遺傳缺陷性疾病，也是所謂基因治療最重要的目標。免疫治療腫瘤也是一個重要的方向。

現在光Moderna一家 ，就有10個臨床試驗在進行中，10幾個臨床前項目在研中。Moderna CEO Moore 在采訪中被問及她是否後悔從學術界跳出來時，她毫不猶豫地說：“這是我一生唯有的一次機會，可以通過我的努力，發展出一個完全顛覆性的產業，它將改變整個藥業發展，整個生物製藥界，如果不是說整個世界的話。我絕不後悔！”