朱頭山

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mRNA疫苗技術將改寫曆史

(2020-11-21 06:47:08) 下一個

Moderna、輝瑞及其合作夥伴BioNTech所開發的兩款疫苗最近相繼宣布成功,已經在FDA和各國藥監部門報批,不久將在世界範圍內使用,可能改寫新冠疫情發展的曆史。它們都基於一種新的基因技術,除對抗新冠病毒外,這種基因技術還可能具有對抗其他疾病的潛力,並且可能改寫基因工程技術的曆史。

兩款領先的新冠疫苗的研究結果強勁,其影響已遠遠超越這場疫情本身,預示著以基因為基礎的技術時代已經到來,有望給癌症、心髒病和其他傳染病提供新的治療方法。

生物最核心的功能物質就是蛋白質,蛋白質的生產鏈是:基因(DNA)—信使(mRNA)—蛋白質。迄今為止,基因工程的成就表現在可以在體外,通過改變一些生物,如細菌,真菌,植物,動物的DNA,讓一些蛋白質或多肽被這些生物生產出來,從而實現工業化生產。

現代的生物製藥技術就是以此為基礎的,成就偉大。人們一直夢想,如果能直接將DNA或mRNA注射到人體內,讓人體細胞直接產生所需要的蛋白質或多態,那該多好。比如一個糖尿病病人,缺乏的是胰島素,如果不用注射在體外生產出來的胰島素,而是直接將一段基因移入病人的體內,他就可以自己產生胰島素了,那多好!

而疫苗,本身就是病原體的異體蛋白質。傳統的方法是將減毒或滅活的病原(細菌或病毒)注射入體內,在人體內激活免疫反應。活的病原能同時激起細胞免疫和體液免疫,而死的(滅活)的隻能激起體液免疫。如果能將病原的基因(DNA或RNA)打入人體內,理論上應該會產生病原蛋白質,而且這種蛋白質是活的,理論上能激起與活病原同樣的二重免疫反應,起到和活疫苗一樣的作用。

DNA必須在人體細胞的細胞核起作用,如果直接注入,可能會整合到人體的原來基因中,還可以傳給下一代細胞。如果想終身治療當然好,但大多數治療的目的不是終身的,這樣整合了就很麻煩。所以會用一些臨時表達的載體,如質粒,腺病毒帶進去,但整合的危險性依然存在。

mRNA的作用部位在細胞質,沒有整合人體基因組的危險,生產的速度比DNA要快。但mRNA很脆弱,到處都有RNA降解酶,在體外體內的保存和運輸都很困難。另外,疫苗必須是異體蛋白質。就算是異體基因,植入本體細胞後產生出來的蛋白質還是本體蛋白質,如果想要誘發免疫反應,就必須進行異體化表達,這也是一個技術難題。

現在Pfizer和Moderna的成功,證明他們已經克服了這些技術難關。讓我們從公開的資料中,看看他們做了些什麽?

當研究人員開始在動物身上測試mRNA的時候,問題出現了。在動物身上注射mRNA會引發免疫反應,進而引發炎症。在測試過程中,劑量過高會導致老鼠死亡。魏斯曼和卡裏科開始通過修改mRNA來克服炎症問題。他們發現,通過改變RNA的一個構件核苷,可以使注射到體內的RNA避開會引發炎症的免疫反應,同時還能讓RNA進入人體細胞,傳遞指令,開始製造所需要的蛋白質。魏斯曼和卡裏科為他們的研究成果申請了專利,賓夕法尼亞大學後來通過中介公司等方式將這項技術授權給了Moderna和BioNTech。2014年,卡裏科加入BioNTech,擔任高級副總裁。

Moderna花費了幾年時間磨練自己的技術。其中遇到的一個大障礙是要找到合適的外殼,把mRNA帶向它們在人體細胞中的目標,而不會在途中遭到人體自然產生的酶的破壞。Moderna把他們的mRNA包裹在一個由被稱作“脂質納米顆粒”的脂質物質製成的保護膜中,並於2015年開始將mRNA用於人體試驗。Moderna幾年前也開始與美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)的研究人員合作,製造預防一些傳染病的針劑。這一合作為兩個團隊從1月份開始迅速合作研發新冠疫苗鋪平了道路。

這些透露出來的技術細節,隻是冰山之一角,每個公司都需要專利來保護他們的利益,這無可厚非,但成功了是肯定的,雖說以後可能還會出現一些意想不到的困難,但至少目前一切順利,讓我們為這些科學家歡呼吧!

Moderna正在就幾種其他預防性的mRNA疫苗進行人體測試,包括一種針對巨細胞病毒的疫苗。巨細胞病毒是一種常見的病毒,若母親在懷孕期間感染這種病毒,會給嬰兒帶來健康問題。在早期研究中,這款疫苗的總體安全性良好,並能誘導出理想的免疫反應。測試仍在繼續當中。

Moderna還在和默克公司一同測試一種基於mRNA的治療性疫苗,看它是否可以用來治療癌症。這種治療方法根據每個患者腫瘤細胞中的不同突變量身定製。Moderna本月表示,一項小規模早期階段的研究顯示,當這種疫苗和默克公司的癌症藥物Keytruda配合在一起注射的時候,在部分頭頸癌症患者身上有起效的希望。

BioNTech也在繼續推進用於癌症治療的mRNA疫苗,包括乳腺、皮膚和胰腺腫瘤等等。該公司有幾款癌症疫苗正處於開發階段,包括一款正在進行中期測試的皮膚癌疫苗。

除了在疫苗領域,mRNA導入技術也將使得安全,廉價產生人體所需要的蛋白質技術發生質的飛躍。這個技術,確實是一個劃時代的革命性成果,將從此改寫基因工程的曆史。

 

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閱讀 ()評論 (8)
評論
yuentin 回複 悄悄話 謝謝分享。
我住長江邊 回複 悄悄話 SARS 自己消失了,不需要發展疫苗。艾滋病可能沒有疫苗,但有效藥相當多,相當程度上控製了。新冠疫苗影響太大,帶來巨大巿場需求,所以科學界全力以赴發展疫苗,事實會勝於雄辯的,你就坐觀成功吧,不成功再來說不遲
delta2020 回複 悄悄話 SARS, AIDS的疫苗成功了嗎?幾十年過去了。。。。。。
我住長江邊 回複 悄悄話 任何新藥都是通過臨床三期試驗成功後,然後走向市場的。臨床三期的數據就是證據,還要啥證據?如果什麽都要大規模人群的成功先例,那麽新藥開發也不要搞了。相信科學,相信新疫苗將在新的一年裏成功控製並終結新冠病毒
MarsFather 回複 悄悄話 mRNA疫苗還沒有T細胞響應的數據。是很低還是沒有?這是個要害問題。如果隻有抗體免疫,不能激起細胞免疫,則會比牛津疫苗和強生疫苗比下去。
周老大 回複 悄悄話 6ba6 發表評論於 2020-11-21 10:04:06
這麽新的技術用在人體,誰知道會有什麽後果? 最壞最壞的結果就是又製造出另一種冠狀病毒,那就是一災未平又來一災。這類疫苗以前有成功的先例嗎?
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從來沒有成功過,這也是其它類型疫苗公司為自己打廣告的側重點。
6ba6 回複 悄悄話 這麽新的技術用在人體,誰知道會有什麽後果? 最壞最壞的結果就是又製造出另一種冠狀病毒,那就是一災未平又來一災。這類疫苗以前有成功的先例嗎?
晨思 回複 悄悄話 有趣而詳盡的介紹,很有潛力的生物技術,exciting,多謝分享!
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