南方周末爆出勁料 “砒霜治白血病”世紀懸案

“砒霜治白血病”世紀懸案 2018-04-12 馬肅平 袁端端 南方周末 - ▲“砒霜治白血病”療法的半世紀發明人爭議，折射出中國科研專利在厘清知識產權上任重道遠。（農健/圖） 全文共7431字，閱讀大約需要17分鍾。 如同青蒿素，這一有關砒霜的“哈爾濱方案”早已世界矚目。它的出現，使一種複發程度最高的致命白血病，臨床治愈率躍升至90%以上。“這項成就已達到角逐諾貝爾醫學獎的水平”。 然而半世紀糾葛難清。兩度申報國家科學技術獎均被撤，專利唯一發明人被多方質疑，知識產權官司從地方法院打到了最高院。 南方周末記者試圖還原這一曆史公案，不惟斷是非，更在呼籲，應對科研專利建立更為完備的披露、登記、糾紛協商調解和法庭裁決方法。 本文首發於南方周末 這是被認為繼青蒿素之後，最有可能衝擊諾貝爾科學類獎項的中國科研成果，卻因發明人爭議，不僅兩度從國家級大獎評選中撤下，甚至專利權官司打到了最高人民法院。 這一俗稱“砒霜治療白血病”的癌症療法，早已世界矚目。據《新英格蘭醫學雜誌》等報道的大型臨床數據表明，它的出現，使一種複發程度最高的致命白血病，臨床治愈率躍升至90%以上。 然而，自其誕生至今近半個世紀，到底是哪些人發明了這一療法，又是誰將其製作成藥，依舊是一場曠日持久的公案。 2018年3月23日，“治療急性早幼粒細胞白血病的特效藥亞砷酸注射液的發明”第3次出現在國家科學技術獎受理項目名單上。這段陳案再掀波瀾。 事實上，自2016年起，南方周末記者就陸續收到海內外學者的異議材料，爭議之多，實屬罕見。 這段公案的相關人有的已離世，現存人員也垂垂老矣。“我也快70歲的人了，這段曆史，再不說就來不及了。”熟悉這段曆史的哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍感慨道。 1 牆內開花牆外香 砒霜治療白血病，是哈爾濱醫科大學（以下簡稱哈醫大）校史中最值得誇耀的一筆。 1970年代初，哈醫大數名藥物研究者、臨床醫生在走訪中，偶然發現了一味治療癌症的良方，挽救了不少命懸一線的病人。哈醫大由此開始探索。他們運用了現代醫學的診斷進步，同時參考西方砷劑治療白血病的曆史經驗，最終準確找到了砷劑治療最有效的白血病亞型——急性早幼粒細胞白血病（APL）。 此後，利用亞砷酸（三氧化二砷，即俗稱砒霜的水溶物）注射液的聯合靶向治療，將這種致命白血病，變成了高度可治愈的疾病。 不過，和許多科研成果一樣，這一療法直到21世紀受到海外認可後，才進入公眾視野。 與此相關的獎項接踵而來。 2012年，中國工程院院士王振義和中國科學院院士陳竺在美國領取了聖捷爾吉癌症研究創新成就獎；2015年，哈醫大教授張亭棟獲香港求是科技基金會頒發的年度“求是傑出科學家獎”；2016年，美國血液學會讚譽這一工作是“實驗室到臨床轉化醫學概念的遺產和框架性成果”，並授予陳竺歐尼斯特·博特勒獎；2018年2月，瑞典皇家科學院將舍貝裏獎授予陳竺等3人，表彰他們“闡明急性早幼粒細胞白血病的分子機理並開創革命性療法”。 “這項成就已達到角逐諾貝爾醫學獎的水平。”北京大學生命科學學院教授饒毅曾給出極高評價。不少業內人士也預測，這一療法很可能斬獲諾獎。而就在2018年，多個消息源告訴南方周末記者，該項目正在聯絡諾獎得主推薦候選，諾獎委員會也開始著手考察。 但在國內，這一療法卻長期未得到與之匹配的“學術地位”。近半個世紀以來，除了2001年國家自然科學二等獎還算“拿得出手”，其他隻獲過一個省級科技進步二等獎、兩個企業頒發的獎勵。 事實上，在國內，砒霜療法發明人爭議自1990年代便開始。先是在哈醫大內部，再到法庭上。盡管最高法於2009年對訴訟有過判決，但並未回答發明人爭議。如今，在網上搜索“砒霜治療白血病發明人”，答案五花八門，包括不同的人物報道、學術文章、博客評論，以及不同人因該研究獲獎的消息。 越來越多的學者發現，這一療法背後隱藏著一些不為人知的故事。 王進博士是這段曆史較早的實地調查者。1997年，他加入美國派拉蒙投資公司，當時派拉蒙希望購買砒霜項目的海外權益，從而將這一藥物在美國上市。王進的一項重要任務是代表投資方對哈爾濱醫科大學附屬第一醫院（以下簡稱哈醫大一院）進行盡職調查。 四年多的實地走訪後發現，除了上述獲獎人名單之外，這一療法背後還有更多名字需要銘記。他們是（按首字母排序）： 韓太雲，哈醫大一院原藥劑科藥師，已故； 金鎮敬，哈醫大一院原檢驗科醫生，後調入血液內科； 李樹友，哈醫大一院原兒科醫生； 孫鴻德，哈醫大一院原中醫科醫生； 徐靜肅，哈醫大一院原檢驗科主任，已故； 張鵬，哈醫大一院原血液內科主任； 張佐，哈醫大一院原藥劑科主任； …… 這些藥師和醫生在1970年代就開始陸續發表相關論文，但研究成果卻沒被西方重要文獻引用。很多英文文獻都將這一療法的發現定為1992年甚至1996年。因此，哈醫大的原創貢獻，直到大約20年後才被外界所知。 韓太雲兒子韓洪澤對南方周末記者回憶，藥物早期發現時，中國正處在“文革”年代，“個人署名的文獻報告不被鼓勵，大家也不在乎名利和第一作者”。 “那個年代，知識分子越保守越安穩。”王進在走訪當事人後發現，大部分參與的研發者對知識產權不夠重視。 日後的糾紛，就此埋下伏筆。 2 誰最先主導研發 在複雜的糾紛與爭論中，備受質疑的是張亭棟的個人貢獻。 3次國家科學技術獎的申報中，哈醫大一院終身教授張亭棟、院長周晉位列“主要完成人”前兩位。同時，張亭棟是哈醫大一院申報“癌靈注射液”（砒霜療法商品名）專利的唯一發明人。 “張亭棟年事已高，不方便接受采訪。”2018年3月22日，哈醫大一院宣傳科負責人婉拒了南方周末記者采訪，並推薦了一篇《從民間偏方到國家二類新藥》的文章，“這篇文章醫院審核過，藥物發明的來龍去脈說得很清楚”。 按照該文表述，1971年，在得知民間秘方的消息之後，時任黑龍江省中西醫結合學會理事長張亭棟被任命為專家組組長，帶隊“采風探秘”。 下鄉考察回來後，張亭棟很想在“血癌”上打開缺口。為此，他將原方分成兩組做體外抑瘤試驗。“在已故藥劑師韓太雲的幫助下，張亭棟大膽創新，將砒霜提純，最終精製成亞砷酸注射液。”文章援引周晉的話稱。 不過，一些相關人則向南方周末記者講述了另一個版本。 1970年左右，哈醫大一院赴黑龍江省林甸縣巡回醫療。哈醫大一院原普外科醫生趙廷忠，偶然發現一位他以前放棄治療的食道癌晚期患者病情竟得到極大改善。這件事引起同行藥師韓太雲注意，經確認，該患者服用了一個由蟾毒、輕粉（氯化亞汞）和紅礬組成的民間驗方。 不久，韓太雲等人便研製成了三氧化二砷與氯化亞汞含量100∶1的注射液，製成肌肉與靜脈注射液，並用研發之日的日期，將該藥命名為“713注射液”，也稱“癌靈1號”注射液。“這在哈醫大是人盡皆知的事實。”韓洪澤及多位哈醫大人士說。 他們認為，包括韓太雲在內的藥劑科藥師對藥物的研製和工藝改進貢獻最大，是韓太雲把這一療法從民間藥方製成西藥劑型的注射劑，並做了許多動物實驗，這一切和張亭棟並無關係。 在韓洪澤提供的一份電話錄音中，時任藥劑科主任張佐告訴韓洪澤，“院長通知藥劑科做這個藥，由我召集，你父親（韓太雲）是頭一名。” 據韓洪澤和多位老人向南方周末記者回憶，在韓太雲等人發現民間驗方和研製出“713注射液”期間，張亭棟“根本不在哈醫大”，因其1969年被下放到五七幹校，直至1972年10月才調回。 “張亭棟沒有這個條件和想法去分拆藥物組分，作為臨床醫生，他的關注點和擅長是如何用藥治好他的病人。”現居美國的韓太雲原同事薑元福說。 因為長期在砷汞暴露和苯彌漫的環境下工作，韓太雲已於1988年去世，英年58歲。而在那段時間，哈醫大一院中草藥研究室先後有三位藥劑師去世。 “他們是程麗珍、侯國平和我父親。前兩位同事剛過四十歲。”韓洪澤說，至今藥劑科當時參與研發人員回憶起他父親苯中毒後仍帶病工作的情景，還無限感慨。 3 重要論文藏真相 1973年，第一篇重要的論文發表了。 張亭棟作為第一作者，和張鵬飛、王守仁、韓太雲等4人在《黑龍江醫藥》署名發表癌靈注射液（後稱“癌靈1號”）治療6例慢性粒細胞性白血病病人的論文。這是國際上最早臨床應用“癌靈注射液”的文章。 “我了解的是，這篇文章的臨床研究是當時普內科主任、血液病專家關繼仁主持，由王守仁醫生負責的，我父親負責藥物部分，與張亭棟無關，他是該項研究近結束時回到哈醫大的。”韓洪澤說。這與多位當事人的陳述比較吻合。 當時，急性白血病還沒分出APL亞型，後來醫生才知道病人是APL。這也啟示1990年以後用“癌靈1號”試治APL。 在“癌靈1號”麵世之後，哈醫大一院普內科血液組、中醫組、兒科等科室均在臨床使用。南方周末記者在調查中發現，張亭棟帶頭主持了中醫科臨床工作，這一點並無太多爭議。1970年代，張亭棟所在的普內科中醫組曾召集過一次會議，希望通過中西醫結合申請科研經費。原兒科醫生李樹友用“癌靈1號”治好了多例兒童白血病，也被邀請到會分享經驗。他告訴南方周末記者，“當時，張亭棟他們也在用，效果不錯。” 爭議在於，張亭棟是否參與了具體工作。 哈醫大一院原檢驗科醫生許淑華透露，中醫科具體的臨床工作由張亭棟手下的醫生完成，“他（指張亭棟）可以說一個病例都沒有”。此外，臨床觀察藥物是否有效，實驗數據由檢驗科提供。 “張亭棟是領導，署名在前麵。”在和王進數小時交談中，原中醫科醫生孫鴻德憤憤不平。 王進和張亭棟見麵多次，旁敲側擊問起過“癌靈1號”注射液的發明過程，但張沒有提供參與製劑研製的證據；請他提供患者資料，也總是以“記不清”“搬家資料丟失”作答。 藥物發明過程中還有兩個極其關鍵的步驟：一是明確“癌靈1號”複方中，砒霜才是治療白血病的有效成分，而無需輕粉（氯化亞汞）；二是確定APL為主要適應證。 1973年後，張亭棟又和多人共同署名發表了多篇論文。其中，1979年《癌靈1號注射液與辨證論治治療急性粒細胞型白血病》被認為是關於“癌靈1號”的代表性論文，張亭棟等人明確提出“癌靈1號”的有效成分為三氧化二砷，也明確表示“我們初步體會早幼粒型效果最好”。 哈醫大承認，該項目成果是幾代人的共同榮譽，學校充分認可未署名人員做出的貢獻，但張亭棟在上述關鍵步驟中發揮了“主導作用”。饒毅等人也依據論文認為，張亭棟是發明的關鍵人物。 但隨後，2013年2月，中藥藥理學家、中國工程院院士李連達在科學網發文，依據張亭棟發表的這些論文，可以得出結論：他沒有對三氧化二砷進行過研究（包括藥劑、藥理毒理學及臨床研究）；隻對複方“癌靈1號”的全方進行過長期的臨床觀察。那麽，他是如何首先確認三氧化二砷是治療APL的有效成分？ 張鵬也認為，張亭棟等人的論文中，急性粒細胞白血病的完全緩解率（患者症狀及各種檢查指標都正常或接近正常）隻有26%左右，低於當時常規化療的完全緩解率，“即使文章中提出三氧化二砷是治療APL的特效藥，因為沒有切實依據，無法引用”。 上世紀八九十年代，臨床使用的“癌靈1號”複方含砒霜砷劑和輕粉汞劑，去除原方中的幹擾成分，成了藥物發明的另一關鍵步驟。誰對這一環節貢獻最大，答案也各式各樣。 據韓太雲一位老同事回憶，韓太雲去世前，曾在一次科室業務會議時提出去掉氯化亞汞的建議，因為一方麵氯化亞汞難溶於水，另一方麵他們當時的三氧化二砷是從紅礬裏提取，提取過程很麻煩，不如直接采用三氧化二砷試劑。 張鵬則認為，直到自己在1992年1月試驗時，才真正判定起效的成分隻有砒霜，需要去掉氯化亞汞。 從1992年開始，張鵬團隊首次將三氧化二砷單體直接同APL單病聯係在一起，並從1995年6月開始，在國內外首先發表了3篇論文。這被認為是最接近規範化臨床試驗所取得的單藥治療及隨訪結果臨床論文。 “如果把亞砷酸注射液的發明當作一場球賽，張鵬的研究相當於臨門一腳，把球踢進了球門，功不可沒。”身居美國的中西醫師李永明博士持續關注這一爭議和曆史真相。在他看來，這場集體發明，張鵬發揮的作用最大，但也是唯一沒有獲得公正評價的人。 4 技術改進大於原創發明？ 1995年8月，哈醫大一院為“癌靈注射液”申請專利。出人意料的，張亭棟成為唯一的發明人，矛盾由此徹底激化。 張鵬不服，接連給國家知識產權局寫了數封申辯信。最終，院方簽字立據，承認“張鵬教授是亞砷酸（三氧化二砷）注射液的主要發明人之一，其他發明人待以後由國內專家及法律確定”，但依然沒有將其添加進專利發明人。 張鵬告訴南方周末記者，張亭棟和自己的關係向來很好，甚至幾次勸說自己去中醫科。但自從1995年張亭棟申報專利後，倆人就不再來往。 代表投資方到中國洽談合作時，王進也隱隱覺得，專利發明人的選定似乎有院方的刻意安排。“我問過哈醫大一院，但院方沒有給我解釋。”王進告訴南方周末記者。 1995年10月，時任院長王桂照、張亭棟和陳竺前往美國申請三氧化二砷專利。由於申請人與事實發明人不符，專利被拒3次，直到2004年4月才獲授權。 哈醫大的成果一經發表，很快得到瑞金醫院上海血液學研究所的重複驗證，他們還研究了藥物作用的細胞與分子機製、藥代動力學與安全性等。1996年，美國《血液》雜誌報道了張亭棟和上海團隊的重要成果。“哈爾濱方案”從此走向世界。 也就在這一年，張亭棟和時任上海血液學研究所所長陳竺一起前往美國參加血液病年會，陳竺第一次向外界介紹張亭棟，“大家記住，在砷劑治療白血病的道路上，請不要忘記這位同樣來自中國的中醫專家，正是他的發現，才有了今天的成就。” 但在李永明看來，盡管藥物的機理研究和技術改進對提高臨床療效也十分重要，但同原創發明並不能混為一談。“誰發明了砒霜治療白血病，是問誰首先創新出使用砒霜治療白血病這個獨特的療法，而不是指誰改進了砒霜療法，更不是指誰推廣或擴大了這個發明的知名度。”5 公示期反對信引關注 李永明與當事人不存在利害關係，但2016年度國家科學技術獎初評結果公示後，他還是向國家科學技術獎勵工作辦公室（以下簡稱獎勵辦）提出了異議。和韓洪澤、張鵬一樣，他反對將周晉列為主要發明人。 “周晉是現任的哈醫大一院院長，1958年出生，我父親在研究713注射液時他還在讀小學，怎麽和藥物的發明扯上關係？”韓洪澤不解。 韓洪澤是最激進的抗議者之一。2015年，久居海外的他偶然看到張亭棟在香港獲得“求是獎”時感言，“我這一生隻做了這一個藥”，這讓他開始為父親正名：“隻想給父親一個交代。” 2016年公示後，獎勵辦收到了海內外4名實名反對人士的來信。該辦要求推薦單位黑龍江省科技廳核實。此後，黑龍江省科技廳對異議信中提到的國內部分知情人進行了電話調查。 南方周末記者掌握的一份異議調查情況報告顯示，推薦單位哈爾濱醫科大學答複稱：周晉在亞砷酸推廣應用和毒性防治等方麵做出了傑出貢獻，發明了亞砷酸口服緩釋顆粒，開發了新的給藥方式，達到高效、低毒。 李永明認為，無論是靜脈滴注還是緩釋給藥，都隻能算作技術改進，而不是原創發明。“這些技術美國早在1930年代就報告了，現在還在申請發明一等獎，簡直就是笑話！” 科技部顯然也不完全認可哈醫大對異議情況的調查報告。獎勵辦認為：該項目成果研發曆史較久、完成人爭議較多且情況複雜，並在海內外有一定關注度，評審結果可能產生較大的社會影響。推薦單位目前的調查意見依據不充分、有些事實還不清楚，建議對該項目中止評審補充調查，待異議充分調查核實完畢後，再提交評審。 馬軍向南方周末記者透露，在2016年的評審環節，多達17位專家投下了反對票。2017年依然因如上爭議申報無果。 在2018年的第3次申報中，哈醫大一院中醫教研室主任張亭棟、院長周晉依舊位列“主要完成人”前兩位。但與前兩次不同，名單上新增了4個名字——陳竺、韓太雲、張佐、單宏麗。 盡管父親韓太雲榜上有名，但在看到名單之後，韓洪澤再次將異議材料寄了出去：名單中依然有他堅決認定不是“發明人”的名字。 據馬軍介紹，在2018年申報時，哈醫大希望把馬軍列入主要發明人名單。盡管馬軍的團隊運用砒霜療法超過8000例，數量全球第一，但他覺得自己和“發明”沒有關係，堅決不同意。 張鵬告訴南方周末記者，2017年，哈醫大也曾找到他。但他提出底線——不與其他院校分享這份成果，自己必須是第一作者，並將科室另兩位研究者加入。不出意料，他落選了，“如此申報，我反倒坦然”。 現居加拿大的李樹友聽說“全院職工對名單議論紛紛”。多次用亞砷酸注射液治療白血病的他也看不明白：“做了一點後續工作就算原創發明，於情於理說不通。” 6 糾紛戳痛知識產權軟肋 不少諾獎背後，都有知識產權爭議的故事。比如，美國瓦克斯曼（Waksman）教授在發現鏈黴素並於1952年獲諾獎後，隨之而來的不僅僅是榮譽，還有長達半個世紀的師徒發明權之爭。盡管諾獎評獎委員會並未修改獲獎人，但美國《科學家》雜誌於2007年發表的紀念鏈黴素發現文章中，將Waksman的學生Schatz也列為共同發明人。 “肯定青蒿素和砒霜療法中代表人物的工作，不僅對於他們個人有意義，而且能刺激國際醫藥界感興趣用傳統藥物尋找全新化學結構的藥物、發現已有化合物的新用途。”饒毅等人在經過對史料的研究和甄別後認為。 和已獲諾獎的青蒿素類似，三氧化二砷也是從中藥中提取出來的，這兩項工作用事實表明了中藥的巨大潛力。他們在研究中所使用的乙醚提純、分離晶體以及分組分做臨床試驗、動物毒性試驗、針對特定的白血病類型等，使用的都是現代科學方法。 然而，知識產權保護薄弱是當時原創藥物的一大軟肋。20年前，王進代表投資方到中國做專利盡職調查時，遇到的第一個難關是，專利盡管在中國已授權，但專利權利太窄，基本沒有保護力度。因此，國外接連申請了多項專利，製劑專利和給藥方式可以在不侵權的條件下，做出更好的製劑。 他分析，這樣的結局主要是國內缺乏專利保護意識和經驗，上世紀七八十年代就大量披露試驗結果所致。 另一個問題是，哈醫大一院內部對專利發明人有長期糾紛和矛盾。王進介紹，在美國，重要創新成果發表前會向學校技術轉讓辦披露和登記，同時確定主要貢獻者和發明人，即使有跨界跨校合作，也會有協商和協調發明權歸屬。“爭議部分會通過知識產權法庭及專業律師解決，發明人需要拿出原始資料、實驗數據，否則專利即便拿到也可被判無效。” 王進建議，在發明創造已成氣候的當下，中國完全可以借鑒西方經驗並結合國情，製定各自的披露、登記、糾紛協商調解和以後法庭裁決方法。科研工作者要有知識產權保護的意識，學校、研究所、醫院和公司必須建立內部管理機製體係，雇傭專業人才，做好內部知識產權和外部協作的合規性管理，避免類似問題頻繁發生。 2009年，孫鴻德就專利權起訴哈醫大一院和張亭棟，官司從黑龍江地方法院打到了最高人民法院。雖然仍未回答發明人爭議，但判決書證言顯示：孫鴻德確實曾參與“癌靈1號”劑型及處方組成的改進（孫鴻德曾提出過取消輕粉）及治療白血病工作。 王進後來聽說，因為專利權爭議，年逾八旬的孫鴻德被氣得中風，行動、說話都不利索了。2018年3月29日，南方周末記者按照判決書上的地址找到孫鴻德在北京的住所，多次敲門但無人應答。 就連張亭棟也多年未在公開場合露麵了，最近的一次還是2011年參加GSK生命科學傑出成就獎頒獎。 將近50年了，時間久到足以使一代人老去。多位參與者已經去世，其餘的也都到了耄耋之年。薑元福和許淑華夫婦現居美國，金鎮敬和李樹友退休後被馬軍返聘，現居韓國和加拿大。對於他們中的絕大多數而言，獲獎也好，不獲也罷，都已是“寂寞身後事”，即使可能會有的現世聲名，也與他們無幹。 隨著搬遷、人員病故，記憶正在一點點斷裂。韓洪澤和王進都有這種顧慮，再不弄清這筆“糊塗賬”，就來不及了。 2015年，韓洪澤給還在國內的兩位當事人通電話，卻發現對方聽力衰退到連溝通都異常困難。放下電話，他嘀咕，“得抓緊了。” -- ※ 來源:·水木社區 http://m.newsmth.net·[FROM: 58.249.112.*] 查看發信加好友 返回頂部文章數:1?分頁:1輸入關鍵字輸入作者ID精華帖帶附件??當前論壇上總共有44488人在線，其中注冊用戶14638人，訪客29899人。powered by BYR-Team?2009-2018. 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