風語
我們從哪裏來？ 我們是誰？ 我們往哪裏去？
COVID-19疫苗＂原理＂和未來挑戰
過去的一年，我們見證了SARS-CoV-2在全球大流行造成的巨大生命損失，生活受到的極大幹擾，旅行受限，奧運會被取消，也許會被永久取消，以及對經濟，社會和人們心理造成的廣泛傷害。 時至今日，病毒的起源依舊眾說紛紜，莫衷一是，幸運的是多種預防病毒感染的疫苗已被研發出來，並批準在人群中廣泛接種，我們很多人已經注射過第一針，第二針COVID-19疫苗，更多的正在預約注射，如果你還沒有接種，或根本沒有那個意願，應該再考慮一下，因為這個世界也許再也回不到從前，至少今後數年是如此，沒有疫苗所給予的額外保護，你會把自己甚至家人和朋友置於危險之中。去年疫情開始後，君不見，善良的人們誤以為COVID-19隻是個大號流感，沒想到它來勢凶猛，重者將麵對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），多器官功能衰竭和死亡的威脅。輕者則有留下長期後遺症的可能，所以，無論如何都不能掉以輕心。
新冠病毒SARS-CoV-2（粉紅色顆粒）突破培養細胞表麵時的電子顯微鏡照片（圖片來自網絡）
過去十年大流行的風險日益升高，同時疫苗技術也悄然地取得了重大進展，以至於去年大流行開始後，西方的科學家們僅用了半年多一點的時間就研製出全新類型的SARS-CoV-2疫苗，並獲批準緊急使用，這在疫苗接種史上是空前的。據說這類疫苗是人們早就設想的＂X疫苗＂，即在遇到突發大流行時，隻要把有關抗原信息套入其中，即可短時間大量生產並投入大眾接種，以快速達到群體免疫，在遇到突變株時也能及時應對。我們已經了解輝瑞和Moderna疫苗是使用最新的mRNA技術和脂質納米顆粒（LNP）作為輸送係統，而阿斯利康（AstraZeneca）和約翰遜（J&J）的製劑是把抗原蛋白的DNA包含在非複製重組腺病毒（AdV）中進行輸送（經此載體送入細胞的病毒蛋白DNA須進入細胞核轉錄成相應的mRNA)。mRNA疫苗和AdV疫苗的共同之處都是通過基因編碼在體內產生SARS-CoV-2刺突蛋白，這個病毒蛋白是新冠病毒的主要抗原，也是感染後產生的中和抗體以及基因工程生產的治療用單克隆抗體的主要攻擊對象。III期臨床試驗的結果表明，輝瑞疫苗（BNT162b2）和 Moderna疫苗（Moderna 1273）在預防COVID-19方麵均達到90-95％的有效率，而AdV疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）效率則略低（70％）。兩種疫苗都產生顯著的中和抗體和病毒特異性T細胞反應，接種後2-4周即可在受試者的血液中測出。上述疫苗是劃時代的全新疫苗，長期效果無曆史資料可參照，對於它們調動免疫反應的詳細機製，免疫力的持久性，以及如何優化以抵禦新的變異株，疫苗科研工作者還有很長的路要走。
下麵想簡談一下mRNA疫苗進入人體後引發免疫反應的大概過程。通俗地探討疫苗引起的後天免疫（特異性免疫）過程，可以幫助理解mRNA疫苗起作用的來龍去脈，如果未來的某個時候病毒出現了＂逃逸＂現象，CDC呼籲打第三針，有了上述了解就不至於心中無數。
高倍電子顯微鏡下的新冠病毒，在黑暗的背景下，其表麵向外突出的S-蛋白四級結構（刺突）清晰可見（圖片來自網絡）
為了激發特異性免疫，疫苗的組成需要包括特異性免疫原（抗原）和佐劑，後者的功能是刺激先天免疫係統以提供T細胞激活所需的信號，又稱為非特異性免疫增強劑。最佳的佐劑可以既刺激先天免疫又不會誘發局部和全身炎症反應，我猜這些反應是嚴重副作用的來源。mRNA在結構上屬於核糖核酸（RNA），而RNA本身是一種佐劑，mRNA疫苗的神來之筆在於它既攜帶病毒蛋白的編碼信息又有佐劑的功能，可謂一箭雙雕，一舉兩得。
RNA進入細胞後，就會被各種固有的＂傳感器＂識別，就像男生見到美女後眼睛會為之一亮，那種不以人的意誌為轉移的天然吸引力（反之亦然）。為了不使這個美女或帥哥過於耀眼，不讓其＂花枝招展＂和＂招搖過市＂，研究人員對mRNA進行了一定的修飾，使其激發炎症反應的能力大大降低。LNP載體進一步保護著mRNA，就像一尊特洛伊木馬，明修棧道，暗渡陳倉（裏麵有攜帶敵方目標情報的信史）。由於LNP的外來者性質，它被＂富集＂在淋巴結中（是敵是友先關進集中營再說），在那裏mRNA開始指導蛋白質翻譯，產生的病毒抗原蛋白在淋巴組織中被加工呈現，進而激活後天性免疫應答係統，這包括了淋巴組織細胞之間的互動，一係列細胞因子的分泌，CD8+和CD4+ T細胞分化等反應，最終使B細胞分化為分泌抗體的漿細胞，這種漿細胞成千上萬，是體內生產中和抗體的工廠，此外，還產生同等重要的記憶T細胞和記憶B細胞。從免疫學的角度看把疫苗打在上臂有一定道理，除了方便之外，那裏離腋下的淋巴結群很近。所以，當下次你被護士一針紮在上臂時，想象一下針管裏成千上萬的含有mRNA的納米顆粒通過體內密密麻麻的淋巴小管爭先恐後地湧入腋下的淋巴節，在原先平靜的微觀世界裏，如火如荼地展開一場打擊病毒的戰爭動員和軍火生產。如果注射第二針疫苗後，你被發熱不適等副反應所困惑，想一想上述原因，或許能讓你好過一些。
這場免疫戰爭全靠那個信史所傳遞的信息準確與否。隨著戰爭的進展，如果敵人進行了全麵的偽裝，陣地發生了變化，那原先的情報就過時了，根據此情報所生產的所有武器和作戰方案就無的放矢了。在免疫分子生物學上，如果病毒S-蛋白的基因發生重大突變，最終使S-蛋白的構型以及構象產生了足以讓原先的中和抗體不能識別的變化，此時的病毒就能夠＂逍遙法外＂。好消息是mRNA疫苗與傳統疫苗相比，能迅速地將大炮轉向，及時更新導彈製導信息，把敵人再次消滅，重新把越獄的犯人逮捕歸案。另外，如果出於某種內在的原因，mRNA疫苗激發的免疫反應隨時間減弱了，即在前幾輪抗病毒武器用完後就不生產了，就會產生病毒變異同工異曲的效果。上述原因都是施打第三針的＂理論基礎＂。
mRNA疫苗是一種前所未有的配方，它能達到我們想要的效果嗎？換句話說這幾針打得是否值得，放眼望去，前麵一片洪荒，無路可循。對任何疫苗來說最佳的效果是終身免疫，理想往往很豐滿，現實卻很骨感，眼下對其免疫力的持久性和阻止病毒逃脫的能力隻能且行且判斷。截止目前，兩種疫苗在接種後的幾個月中均產生抗S蛋白IgG和出現病毒特異性免疫中和反應，其在人群中降低感染率的效果正初步顯現，對某些主要變異株也100%有效。隨著時間的推移，資料的積累，科研人員對這些新疫苗會更有信心和經驗，應對變異株的辦法會更多更有效，到了那時，新冠病毒的徹底消滅就會出現在地平線上。
上麵是最好的前景，目前的挑戰是非科學因素引起的，比如一些地方疫苗短缺和一些人對疫苗的懷疑而拒絕接種，造成了病毒變種的溫床，過早的開放和不遵守防疫規定擴大了這一溫床。基於＂適者生存＂的法則，那些傳播率高的病毒株比其它的更能繁衍和更容易在人群中擴散，病毒在人群中傳播的越久，就越有可能出現傳染性更高的病毒株，最壞的可能是它完全＂逃逸＂疫苗和防疫措施布下的天羅地網，又陰錯陽差地與高致死率並存，我們就將麵臨一個非常黑暗的未來，那時，One way or another，沒有一個國家或地區可以獨善其身。當然這種最壞結局發生的概率很低，但不是不可能。
還有一種介於二者之間的＂次好＂可能，就是新冠病毒既不能被完全消滅，又不會有致命的威脅，大家和平共處，我們進入與新冠病毒共舞的年代。如果是那樣，人們的生活總處在危險的邊沿，為了杜絕具有威脅性的新毒株隨時出現，大眾防疫措施（戴口罩，社交距離，餐廳影院25%的客滿率等）會成為生活常態，再也回不到從前。
令人欣慰的是目前的進展似乎正朝好的方向發展，雖然美國的第四波已在發生，但也許隻是大浪後的一道漣漪而已。俗話說＂兵來將擋，水來土掩＂，辦法總是比困難多，徹底消滅新冠病毒恢複正常生活也許就在不遠的前方。
我去看了一下，看到一開始說“上呼吸道的免疫屏障會阻止冠狀病毒，但不限於冠狀病毒。” 就沒往下看了。什麽叫免疫屏障，就肺部來說，是指正常情況下完整的呼吸道粘膜及可能存在的分泌型IgA，根據我“生鏽”的生物學知識，感染後的支氣管未梢肺泡充血發炎，毛細血管受損，炎症滲出，別說病毒顆粒進入血液循環，就是巨噬細胞通過阿米巴運動也進出無阻，炎症下這個屏障已經蕩然無存。把一個動態的概念當成靜止不變的，是偽科學的常用伎倆，其餘部分均不再可信。
謝謝！
哈哈，相由毒生，看起來很魔鬼。應該不是原始電鏡照片，色彩估計是後來加上去的，便於醒目。關於為什麽出現那些不幸的副反應，隻能推薦CDC的有關網頁，其回答應該即全麵又權威。謝謝評論！
鏈接：https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/expect/after.html
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