風語
我們從哪裏來？ 我們是誰？ 我們往哪裏去？
接種疫苗預防疾病的概念最早在18世紀末提出，到了20世紀初，也就是1900年代，人們開發出了預防流行性感冒，黃熱病和肺結核等疾病的疫苗。由於疫苗的普遍接種，到1980年已將天花疾病在全球範圍內根除（世界上僅有為數不多的幾個實驗室保存著該病毒樣本，也許在不遠的將來會全部被銷毀），天花是迄今為止已從環境中根除的兩種傳染病之一（另一種是牛瘟）。今天越來越多的疫苗被用來預防人類和牲畜疾病，眼下我們正在注射一種由新概念發展出來的疫苗，mRNA疫苗，如果與時俱進地將疫苗分類，可以把此前的所有疫苗劃分為常規疫苗，而將今天以輝瑞藥廠的新冠疫苗為代表的劃分為mRNA疫苗，還有一種新類別是病毒載體疫苗，且容下麵一一道來。
（一）常規疫苗（共有四種）
１）減毒活疫苗（Live attenuated vaccine），例如麻疹疫苗，含有導致疾病的減毒形式的病原體。這類疫苗與自然感染非常相似，所以會產生強大而持久的免疫反應。 大多數減毒活疫苗隻需1或2劑就可以終身保護人體免受病原體及其疾病的侵害。也正是因為它含有弱化的活病毒，這類疫苗不適用於有免疫缺陷，慢性病，和器官移植的病人。
２）滅活疫苗（Inactivated vaccines），包括大多數流感疫苗，含有導致疾病的病原體的死亡形式。這種被殺死的病原體的＂全屍＂起著抗原的作用，刺激人體產生免疫反應。
３）亞基，重組，再生，多糖和結合疫苗，例如肺炎球菌疫苗，隻含有病原體的某種成分，這些成分充當抗原並刺激特異抗體產生，換句話說就是蛋白，多糖或它們偶合在一起來的結合體充當疫苗，其中的蛋白可以是天然的（亞基）或用基因工程生產的（重組），或者它使人體產生一種針對某抑製物的抗體，使該抑製物失效，從而達到防止疾病的作用，例如疫苗接種產生的多克隆抗體阻斷了神經生長抑製因子，從而起到促進神經再生的作用（再生疫苗）。
４）類毒素疫苗，例如破傷風疫苗，是由引起疾病的生物體產生的毒素來激發人體的免疫反應。此類疫苗誘導產生針對毒素的中和抗體，因為該毒素是導致疾病或致命的關鍵所在。破傷風杆菌能夠通過皮膚黏膜上的創口侵入人體，在無氧的條件下生長繁殖，產生的毒素會引起人體全身肌肉強直性痙攣。
常規疫苗對於控製疾病至關重要，其缺點是周期長（生產所需的時間和材料），大規模部署困難以及依賴於後天或適應性免疫反應（某些變異株感染可能會逃逸）。
（二） mRNA疫苗
mRNA疫苗是包含在有細胞進入功能或特性的非生物體載體中的信使核糖核酸，或messenger RNA （mRNA），這種mRNA是某種病原體抗原蛋白在細胞漿中的核糖體上按其基因順序進行合成的信使。說的形象一點就像電影中，情報員手中的密碼信（mRNA），送達目的地（核糖體）後，根據密碼本（tRNA）翻譯出真正的信件(抗原蛋白)。
細胞生物學上，mRNA是互補於DNA的單鏈RNA分子，當含有蛋白基因編碼的DNA被RNA聚合酶轉錄，抗原蛋白的基因信息就打印到了此時產生的pre-mRNA中。然後pre-mRNA被剪接成mRNA，再從細胞核輸出到細胞質，並被那裏的核糖體細胞翻譯機製讀取，產生相應的蛋白質。
可以說mRNA疫苗是封裝在納米顆粒中的mRNA，它通過納米顆粒的保護和運載進入人體細胞，通過上述機製翻譯成抗原蛋白質，從而激發免疫反應。mRNA疫苗中的mRNA不進入細胞核，因此無法整合到基因組中，它在細胞中的存在是短暫的，並且可以通過細胞機製迅速代謝並消除。 mRNA在人體中的半衰期一般很短（見下圖），這也是輝瑞新冠疫苗和Moderna疫苗需要極低溫運送和保存的原因。mRNA疫苗的一大特點是它不含有任何病原體結構元素，它的優點是疫苗可以使用抗原蛋白的遺傳密碼進行快速創建，並且易於擴增，相比之下生產常規疫苗可能需要花費數月上年的時間（大規模培養病毒，將其滅活，提純蛋白質等）。
上圖出處：Non-invasive measurement of mRNA decay reveals translation initiation as the major determinant of mRNA stability. Leon Y Chan et al., University of California, Berkeley, United States; ETH Zurich, Switzerland
自1990年代初提出mRNA疫苗的概念，經過科研人員長達十幾年的努力，克服了mRNA不穩定，傳遞挑戰和其他困難因素，並隨著投資的加大終於獲得了很好的進展。在COVID-19大流行之前，針對包括HIV-1，狂犬病，寨卡病毒和流感等傳染病的mRNA疫苗已經在臨床試驗中，針對多種血液學和實體器官惡性腫瘤的mRNA疫苗也已經在臨床試驗中。在發生COVID-19大流行之後不久，輝瑞和BioNTech合作開發抗SARS-CoV-2的mRNA疫苗，Moderna 開始開發另一種抗SARS-CoV-2的mRNA疫苗，Moderna的合作方是美國過敏和傳染病研究所。
輝瑞BioNTech疫苗BNT162b2使用mRNA來創建SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合區。Moderna疫苗，mRNA-1273，使用mRNA產生另一種構象的SARS-CoV-2刺突蛋白。兩種疫苗都是 “曲速行動” （Operation Warp Speed）的一部分，該技術可以快速投入疫苗試驗。研究表明這些疫苗在預防症狀性COVID-19方麵非常有效，隨訪幾個月後仍很安全。
（三）最後一類是病毒載體疫苗又稱為媒介疫苗
病毒載體疫苗利用非病原性病毒或質粒作為媒介，將病原體的抗原基因插入載體的基因組中。該非病原性病毒會感染宿主細胞，然後到達細胞核。在被感染的細胞裏，抗原基因被表達從而產生了抗原蛋白。之後抗原蛋白呈現在宿主細胞表麵，誘導免疫應答，既有細胞免疫（T細胞），也是體液免疫（B細胞）。
病毒載體疫苗有複製和非複製兩種。複製病毒載體疫苗感染細胞，不但產生疫苗抗原，還複製了媒介載體，再感染新細胞產生更多的病毒抗原。非複製型病毒載體疫苗會感染細胞產生抗原，但不能複製媒介載體。
在COVID-19大流行出現後不久，阿斯利康和牛津大學合作開發了一種上述病毒載體疫苗，該疫苗利用了改良的缺陷型黑猩猩腺病毒載體ChAdOx1，它包含一個編碼SARS-CoV-2刺突蛋白的基因。該疫苗由英國衛生部和生物醫學發展局資助，是“曲速行動” 的一部分。研究表明，它也可有效預防COVID-19發病，並在幾個月的隨訪後仍是安全的。利用痘病毒，腺病毒和水皰性口炎病毒的多種病毒載體疫苗也正在臨床試驗中。唯一獲得FDA批準的病毒載體疫苗是埃博拉疫苗ERVEBO。這類疫苗聽起來有點基因療法的味道。
如果你了解了上述各類疫苗的種類，就可以在施打相應疫苗的時候做到心中有數，對利弊做出自己的分析。目前最新的好消息是輝瑞疫苗在南非對新近的南非新冠病毒變異株預防作用非常好，臨床報道是這樣說的：＂截止2021年3月13日的數據顯示，BNT162b2防護COVID-19的效力（在南非，本文作者注）達到91.3%，這一效力至少持續6個月，在新冠突變病毒株B.1.351流行的南非進行的臨床實驗數據顯示 (n=800），這一疫苗的防護效力達100%＂。聽起來有點兒令人興奮，看來孫悟空是逃不出如來佛的手心的。
目前我們看到全美的確診數字有所回升，可能是那些無法無天的年輕人急於放飛自我的後果（春假），隻要大多數包括年紀大的人群仍加強自我防護，住院病人數和每日死亡數不再回升，加上疫苗接種步伐的加快，勝利就在前方。
