萬發屯
吃喝玩樂奔諾獎
青蒿素，來源於《詩經》提到的那株野草——“蒿”。
領獎台上的屠呦呦說：“它屬於科研團隊中的每一個人，屬於中國科學家群體。”
誠如斯言。青蒿素的成果，出自40多年前一個被命名為“523”的瘧疾防治科研項目。那個科研團隊，包括中國7個省市、60多家科研機構、超過500名科研人員。
失敗與成功交織出青蒿素的曲折探索過程，每一次突破和發現，都凝聚著眾多科研人員的智慧和心血。那些知道或不知道名字的人們，同樣該被曆史銘記。
“523任務”
瘧疾，在今天的中國已經基本絕跡了。多數人對它的認知來自於反映戰爭年代或者更久遠年代的影視劇或文學作品：它又稱為“打擺子”，發起病來一時高燒焚身，一時如墜冰窟，顫抖不止……
醫療衛生條件和生產生活條件的根本改善，讓瘧疾逐漸從中國人的生活中消失。但這種古老而頑固的惡疾，因其傳播廣泛，致死率高，曾經是對人類威脅最大的疾病之一。
在人類與瘧疾的持久戰鬥中，最有效的治瘧藥物，起初並非來自青蒿，而是源於另一種植物——金雞納樹。
19世紀，法國化學家從金雞納樹皮中分離出抗瘧成分奎寧，也就是通常所說的“金雞納霜”。隨後，科學家又找到了奎寧替代物——氯喹。氯喹藥物一度是抗擊瘧疾的特效藥。
但是，引發瘧疾的瘧原蟲在被氯喹克製了將近200年後，漸漸表現出了強大的抗藥性。特別是到了上世紀60年代，瘧疾再次肆虐東南亞，疫情蔓延到無法控製的局麵。
也就是在這一時期，美國發動了二戰以後參戰人數最多、影響最大的越南戰爭。隨著戰事升級，美越雙方傷亡人數不斷攀升。
與越南同屬社會主義陣營、且緊密相鄰的中國，給越南提供了巨大的支持和援助。時任解放軍軍事醫學科學院微生物流行病研究所副所長的周義清，就在那時作為援越抗美的醫療專家進入越南戰場。
這並不是周義清第一次上戰場。1945年，周義清16歲時就參了軍，在部隊當衛生員，解放戰爭中經常出沒在槍林彈雨中。
早已習慣了戰火硝煙的周義清，在越南戰場上卻發現了比子彈、炸彈更可怕的“敵人”——抗藥性惡性瘧疾。
越南地處熱帶，山嶽縱橫，叢林密布，氣候炎熱潮濕，蚊蟲四季孳生，本就是瘧疾終年流行的地區。而當時的抗瘧藥氯喹及其衍生藥，對越南流行的瘧疾已經基本無效了。
越南部隊因瘧疾造成的非戰鬥減員遠遠超過了戰鬥造成的傷亡損失。周義清記得，越南北方部隊開赴南方戰場，經過一個月的長途行軍後，有的團級部隊真正能投入戰鬥的隻剩兩個連。其餘都是因為感染瘧疾，或死於行軍途中，或被送往後方治療。
瘧疾同樣成為美軍的夢魘。據越戰後公開的資料記載，1965年，侵越美軍的瘧疾年發病率高達50%，1967年到1970年的4年中，感染瘧疾的侵越美軍人數竟有80萬人。
能否抵抗瘧疾，甚至成了越南戰場上美越雙方的“勝負手”。
美國國內當時已經基本消除了瘧疾，但為了解決侵越美軍的難題，專門成立了瘧疾委員會，組織大量科研機構和專家開展抗瘧疾新藥研究。後來公開發表的資料表明，到越南戰爭結束，美國共篩選了二十餘萬種化合物，但始終沒有取得理想效果。
越南則向中國尋求幫助。
據說，當時的越共總書記胡誌明親自到北京，向毛澤東提出請中國支援抗瘧疾藥物和方法。在革命戰爭時期曾感染過瘧疾、深知其害的毛澤東回答說：“解決你們的問題，也是解決我們的問題。”隨後，親自布置了抗瘧疾新藥的研發。
這 段故事未見文字記載，但在此後參與抗瘧疾藥物研發的醫藥工作者中口口相傳。曾參與過中越瘧疾疫情調查的軍事醫學專家方輝（化名。尊重當事人意願，隱去實 名。）告訴記者，毛澤東的這句話是有現實依據的。瘧疾在當時的中國也是一種惡性傳染病，1969年到1971年是高發年，其中1971年就有4000多萬 人感染瘧疾。
不過，1967年開始的集全國醫藥科研力量進行抗瘧疾研究，確實是發端於“援越抗美”。這項研究由此成了一項帶有軍事色彩的緊迫任務。
1967 年5月23日，中國人民解放軍總後勤部和國家科委在北京召開了抗藥性惡性瘧疾防治全國協作會議，組織60多家科研單位協力攻關，並製定了三年科研規劃。防 治抗藥性惡性瘧疾被定性為一項援外戰備的緊急軍工項目，以5月23日開會日期為代號，稱為“523任務”，一直沿用下來。
1967年，國家正處在“文化大革命”的動亂之中。在那個狂熱的年代，正常的科研工作幾乎陷於停頓癱瘓。而抗瘧疾研究項目的軍事背景，卻讓它能夠集中全國醫藥科研力量，迅速地開展了起來。
“一根銀針一把草”
因為屠呦呦獲得拉斯克獎，頗有幾分神秘的“523任務”開始被外界所知。青蒿素是“523任務”最重大的科研成果，但“523任務”取得的成果絕不僅此而已。
原 “523任務”全國領導小組成員李衛國（化名。尊重當事人意願，隱去實名。）告訴記者，“523任務”的成果匯編摞在一起能有幾尺厚，具備國內外先進水平 的科研成果總共有89項，除了以青蒿素為代表的中醫藥研究，還有數十種驅蚊滅蚊藥物和方法。現在人們使用的驅蚊藥就有從中衍生過來的。瘧疾預防藥物成功研 發並得到應用，惡性瘧疾的臨床救治方法確立並完善，瘧疾免疫的病理、藥理研究，乃至係統科學的瘧疾防治方法，都可以說出自“523任務”之功。
這些成果自是後話。“523任務”緊急軍工項目的定位，使它最初的研究方向帶有明顯的軍用色彩：要求科研成果不但像一般醫藥科研那樣保證藥效好、毒副作用小，還要“一輕”，即體積小、重量輕；“二便”，即攜帶、使用方便；“五防”，即防潮、防黴、防熱、防震、防光。
最先取得成果的是西醫方向上的化學合成藥協作組。本著緊急需要的要求，軍事醫學科學院首先把科研方向選擇在預防上，並且在“523任務”啟動前就開始了研究——在軍事行動中，不得病才能最有效保證戰鬥力。
很快，軍事醫學科學院研製出了防瘧1號片，吃一次可以保證7天不受傳染。後來又研製出了防瘧2號片、3號片，預防效果能夠達到1個月。
預防藥雖然不能治瘧疾，卻能解作戰軍隊的燃眉之急。李衛國說，在越南戰爭期間，中國先後為越南提供了100多噸瘧疾預防藥的原料藥，起到了巨大的作用。
而在西醫方向上取得初步成果的同時，中醫方向上的研究卻屢屢受挫。
“一根銀針一把草”是人們對中醫治病方法的形象概括。“銀針”指針灸，“草”即草藥。上世紀五六十年代，就是這兩大法寶伴著“赤腳醫生”，為中國的基礎醫療衛生事業開創奇功。
“523任務”中醫藥協作組也分別在針灸和中藥兩個方向上進行著探索。
源遠流長的中醫藥是一座巨大的寶庫，對瘧疾的治療方法在眾多中醫典籍中皆有記載。中醫藥協作組遍尋古方、民間諺方、秘方，同時重點確定了10種有明確治療瘧疾作用的中草藥，利用現代醫學和化學技術進行分析研究。不過，這顯然不是一朝之功。
而用針灸治療瘧疾的設想則很快被實踐否定了。
承擔針灸治療瘧疾研究的，是廣東中醫藥專科學校（廣州中醫藥大學前身）教師李國橋帶領的科研小組。
雖然出身中醫世家，又是科班畢業，但用針灸治瘧疾對李國橋來說也是一項全新的嚐試。針灸療法屬於臨床，必須親自到瘧疾多發的疫區去。
1968 年底，李國橋到了雲南梁河縣一個小山寨。寨子隻有20戶人家，戶戶都有瘧疾病人，而且整個寨子一個月裏就死去8個病人。一個畫麵深深刺痛了李國橋：走進一 戶人家破敗的木屋，一對感染瘧疾的母女，蜷縮著身子躺在床上，骨瘦如柴，氣若遊絲。旁人告訴李國橋，這個家庭原先還有一對父子，幾天前因為感染瘧疾，雙雙 撒手人寰。
李國橋為寨子裏的病人開展治療的過程中，仍舊不斷地有人死去。因為瘧原蟲的抗藥性，治瘧藥物並不是對每個人都有效。而針灸，甚至很難明確是否產生了效果。
原因究竟是什麽？百思不得其解的李國橋決定“以身試法”。他從病人身上采血，注入自己的體內，主動感染了惡性瘧疾。
幾天後，病來如山倒，高熱、發冷輪番襲來，李國橋的病狀甚至比當地人還要嚴重。但李國橋堅持不服藥物，而讓同事用針灸治療。4天過去，沒有任何效果。李國橋這才開始服用氯喹——瘧原蟲已經具備了抗藥性，沒有人敢保證氯喹還能產生作用。幸運的是，11天後，李國橋痊愈了。
病中的李國橋堅持記錄感染數據，尋找瘧原蟲發育規律。這次用自己生命作賭注的冒險，雖然沒有找到針灸治療瘧疾的方法，但留下了寶貴的實驗記錄，為此後治瘧藥物臨床試驗的開展奠定了基礎。世界衛生組織編著的《瘧疾學》，就記錄著他和同事們的親身實驗數據和研究結論。
經過無數次試驗之後，李國橋最終作出了結論：針灸對治療瘧疾難以達到良好效果。
針灸治療瘧疾的探索終止了。李國橋小組轉為負責中醫藥協作組的臨床實驗，而另一支針灸研究的重要力量——中國中醫研究院針灸研究所則退出了“523任務”。接替他們的，是屠呦呦所在的中醫研究院中藥研究所。
青蒿一握
1969年，屠呦呦和中醫研究院中藥研究所幾位同事一同參與到“523任務”中。那一年，屠呦呦39歲，職稱是助理研究員。
屠呦呦出生於浙江省寧波市，是家中五個孩子中惟一的女孩。父親摘引《詩經》“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，為她取名呦呦，意為鹿鳴之聲。誰能想到，詩句中的“野之蒿”，竟真的與屠呦呦結下了一生的不解之緣。
今年9月，屠呦呦因青蒿素獲得拉斯克獎，家鄉的報紙找到她小時候的同學，據他們回憶，讀書時的屠呦呦“長得蠻清秀，戴眼鏡，梳麻花辮”；讀中學時，她“成績也在中上遊，並不拔尖”，但有個特點，隻要她喜歡的事情，就會努力去做，“非常勤奮”。
1951年，屠呦呦考入北京醫學院藥學係生藥學專業，畢業後被分配到中醫研究院的中藥研究所工作。由於屠呦呦的專業屬於西醫，中藥所送她到中醫學習班，用兩年半的時間係統地學習中醫藥。
具有中西醫背景，而且勤奮，屠呦呦很快嶄露頭角。她被任命為中藥研究所“523任務”研究組組長，帶領4名小組成員尋找抗瘧藥物的線索。
屠 呦呦首先係統地整理曆代醫籍。她還四處走訪老中醫，就連單位的群眾來信也仔細地翻閱了一遍。由此，她專門整理出了一本《抗瘧單驗方集》，包含640多種草 藥，其中就有後來提煉出青蒿素的青蒿。不過，在第一輪的藥物篩選和實驗中，青蒿提取物對瘧疾的抑製率隻有68%，並沒有成為屠呦呦重點關注的對象。
那時，她的注意力都集中在了胡椒上。這種在中國極為常見的植物，對瘧原蟲的抑製率達到了84%。這是一個很讓人興奮的數據，但此後的深入研究卻事與願違。屠呦呦發現，胡椒隻能抑製瘧原蟲的裂變繁殖，滅殺效果卻非常不理想。
放棄了胡椒，她把目光又轉向了效果並不突出、卻在中醫藥典籍治瘧藥方中屢屢被提及的青蒿。
早在公元前2世紀，中國先秦醫方書《五十二病方》已經對植物青蒿有所記載；公元340年，東晉的葛洪在其撰寫的中醫方劑 《肘後備急方》一書中，首次描述了青蒿的抗瘧功能；李時珍的《本草綱目》則說它能“治瘧疾寒熱”。
但是，當屠呦呦利用現代醫學方法檢驗青蒿提取物的抗瘧能力時，結果卻並不理想，最初，青蒿提取物對瘧原蟲的抑製率為68%，但效果極不穩定，有一次實驗，它的抑製率隻有12%。
為 什麽在實驗室裏青蒿的提取物不能很有效地抑製瘧疾？為什麽同樣的提取物卻得出千差萬別的結果？屠呦呦一時找不到答案，她重新翻出古代醫學典籍，一本一本仔 細翻查。直到1971年下半年的一天，東晉葛洪《肘後備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話觸發了屠呦呦的靈感：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”
絞汁使用的辦法，和中藥常用的煎熬法不同。這是不是為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞？福至心靈的一個閃念，推開了緊鎖青蒿素奧秘的大門。
此後的情節被眾多的講述者概括為，屠呦呦用沸點隻有53℃的乙醚，成功提取了青蒿素。其實，提取青蒿素實驗的真實過程是繁複冗雜的。
在2009年出版的專著《青蒿及青蒿素類藥物》中，屠呦呦提到了當時的一係列實驗。這本專業性極強的書籍中記載的實驗過程，穿插著大量的化學分子式、專業術語和數據，在記者這樣的外行人看來如同“天書”。隻有幾句高度概括的綱領性描述能夠大致明白，讀起來亦頗為艱澀：
“青蒿成株葉製成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，揮發油無效。乙醇冷浸，控製溫度低於60℃，鼠瘧效價提高，溫度過高則無效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠瘧效價顯著增高且穩定。”
她還特別提示：分離得到的青蒿素單體，雖經加水煮沸半小時，其抗瘧藥效穩定不變，“可知隻是在粗提取時，當生藥中某些物質共存時，溫度升高才會破壞青蒿素的抗瘧作用”。
在實驗數據的一份效果對比圖表中，利用水浸得到的提取物，對瘧原蟲的抑製率最低隻有6%；乙醇浸膏得到的揮發油毫無效果；乙醇冷浸得到的提取物則可達到95%的抑製率；乙醚提取物的抑製率則是100%！
那是一種黑色、膏狀的青蒿抗瘧物質粗提物，離最終的青蒿素晶體尚有一段距離，但確定無疑的是，打開最後寶藏的鑰匙找到了。
青黃之爭
1972年3月8日，“523任務”辦公室召集所有參與單位，在南京召開了全國抗瘧疾藥物研究會。屠呦呦在會上匯報了青蒿乙醚提取物的研究成果，舉座振奮。
屠呦呦報告的題目帶有鮮明的時代印記：《毛澤東思想指導發掘抗瘧疾中草藥工作》。同樣時代特征鮮明的是，這篇在青蒿抗瘧研究上取得關鍵性突破的報告，並沒有以個人署名的論文形式發表，而是迅速而自主地變成了集體的財富。
那時，中國的科研工作普遍采用“大科學計劃、大協作”模式，個體的成果和貢獻，都由集體共享，協作攻關，凝聚成集體的成就。
那個時代最顯著的科研成果“兩彈一星”是如此，青蒿素的研究亦是如此；屠呦呦是如此，參與“523任務”的其他科研人員亦是如此。每一步抗瘧疾藥物研究的成果，都像接力棒一樣在“523”科研團隊中傳遞著，繼續著先行者的成功，規避著先行者的失敗。
即便是在1972年的全國抗瘧疾藥物研究會上，將自己研究成果和盤托出的也不是隻有屠呦呦一人。
方輝是那次會議的組織者之一。他告訴記者，在此之前，國內其他的科研機構已篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，並確定了在中醫典籍中出現次數多、抗瘧效果比較明顯的10種中草藥重點研究。
青蒿就是重點研究對象之一。不過，更被寄予厚望的，是效果更明顯的常山和鷹爪。
常山又名玉葉金花，是一種落葉小灌木，其根入藥。科研人員從常山中分離出常山乙堿，確定為遏製瘧原蟲的有效物質，抑製率最高能達到80%以上。但常山的副作用同樣大，服用後會造成劇烈的嘔吐。苦於這種副作用一直找不到去除之法，對常山的研究未能完全成功。
鷹爪是一種攀緣灌木，也是根部入藥，對瘧原蟲的抑製率與常山相當。但是這種植物資源稀少，植物中的有效含量又低，很難大量提取，又被迫放棄了。
在1972年的全國研討會上，常山、鷹爪的研究仍被重點關照，還有科研單位匯報了仙鶴草、陵水暗羅等十餘種中草藥，對瘧原蟲的抑製率也達到了80%到90%。隻是，青蒿乙醚提取物的效果最為突出，從而激發了眾多科研單位對青蒿的研究熱情。
1972年到1973年，青蒿素研究捷報頻傳。
屠呦呦公開了自己的發現後不久，中醫研究所“523”項目小組從青蒿乙醚提取物中，獲得了定名為“青蒿素Ⅱ”的白色的針狀結晶。不過，這種結晶在臨床前的動物毒性實驗中表現出了心髒毒性。
是否執行原方針，盡快拿到現場進行臨床試用觀察？屠呦呦選擇了富有當時特色的解決方式，“由屠呦呦帶頭共3人，經領導審批，住進中醫學院附屬東直門醫院……”他們親口試服了“青蒿素Ⅱ”。
試服的結果顯示，“青蒿素Ⅱ”沒有毒性，但後來在臨床上的表現卻不那麽令人滿意：“效果不好，又出現了較明顯心髒毒副作用”。（後查明是片劑崩解度問題，即有效物質從片劑架構中溶解出來的速度問題，改用青蒿素Ⅱ原粉膠囊，證實有效。）
而幾乎就在同時，山東省寄生蟲病研究所借鑒屠呦呦的研究成果和實驗方法，用乙醚從當地的黃花蒿中提取出有效單體。這種物質的臨床試驗沒有毒性，且對瘧原蟲具有強效的殺滅功能，被命名為“黃花蒿素”。
雲南省藥物研究所則在會後專程赴京，到中藥研究所取經。回到雲南後，該所研究員羅澤淵利用石油醚、乙醚、醋酸乙醚、甲醇4種有機溶劑進行了提取實驗。她的提取對象是黃花蒿大頭變型，簡稱“大頭黃花蒿”。
雲南省藥物研究所把他們獲得的有效單體命名為“黃蒿素”。就在這種晶體被提取出來時，負責“523任務”臨床試驗的李國橋小組恰好在雲南疫區開展調查研究。原本調查任務已經收尾，準備撤離。但一聽說有了“黃蒿素”，李國橋當即決定，不走了，馬上開展臨床試驗。
“黃蒿素”的臨床試驗結果出人意料地好，藥效幾乎“立竿見影”：惡性瘧疾病人服藥6小時後，瘧原蟲開始減少，16小時後，90%瘧原蟲被殺滅，20小時殺滅率在95%以上。
三家科研單位製出了三個抗瘧晶體，中草藥抗瘧疾研究向前邁進了一大步的同時，卻也為此後曠日持久的爭論埋下伏筆。
“青蒿素Ⅱ”、“黃花蒿素”、“黃蒿素”，雖然在1974年已經認定為相同物質，但行業內至今仍有不同看法。爭論的焦點就在不同的名字上，牽扯的矛盾錯綜複雜。
在植物學範疇裏，青蒿和黃花蒿是同屬菊科的兩種植物，此後定名的青蒿素其實存在於黃花蒿中，青蒿中反倒沒有。而在中醫藥領域，青蒿和黃花蒿卻被統稱為青蒿。
中藥研究所提取“青蒿素Ⅱ”晶體並將其命名為青蒿素時間最早，但雲南省藥物研究所改進了提取方法，采用“溶劑汽油法”大幅提高了提取效率，並且確定了優質黃花蒿產地，“523任務”後續進行的動物藥理毒性試驗和臨床試驗研究，用的其實都是“黃蒿素”。
青蒿素命名的“青黃之爭”，成了一場糾纏不清的“文字官司”。直到1978年，“523”項目科研成果鑒定會上，按中藥用藥習慣，將中藥青蒿抗瘧成分定名為青蒿素。
但爭議並未止歇，以至於2000年版的《中國藥典》中還在為此做著修正：將中藥青蒿原植物隻保留黃花蒿一種。
且不管它究竟是該叫什麽名字吧，在確定了那種針狀晶體對瘧疾神奇的治療效果後，科研人員們馬上開始分析，它究竟是一種什麽物質？
新型倍半萜內酯
從中草藥的提取物中找到具有抗瘧疾效果的物質，是利用中西醫相結合的科研方法，可以說是對青蒿素抗瘧疾做到了“知其然”。真正要“知其所以然”，則要確定出其化學結構，青蒿素才能被確認為抗擊瘧疾的新藥。完成這一步的，是有機化學方麵的專家。
1973年青蒿素臨床試驗取得喜人結果之後，“523”項目辦公室馬上確定了青蒿素為抗瘧疾研究的攻關方向，一方麵安排青蒿素簡易製劑研究，盡快拿出抗瘧疾成藥，另一方麵則加快青蒿素化學結構測定和改造的研究。
方輝說，通過臨床試驗的結果看，青蒿素晶體對瘧疾的治療效果可以說是神奇的。但也不能說“盡善盡美”，它的缺點是複燃率高，瘧疾的病情容易反複。測定青蒿素化學結構並加以改造的目的，也包括了解決這個問題。
1973年3月，中藥研究所工作人員帶著青蒿素找到中國科學院上海有機化學研究所研究員周維善時，他剛從“五七”幹校回來。
周維善後來當選中國科學院院士，是新中國最早一批從事有機化學研究的專家。但在“文化大革命”中，類似這樣從事基礎科學研究的頂級專家，很多卻被戴上“反動學術權威”的帽子加以批判。周維善也未能幸免。
為此，周維善對測定青蒿素化學結構的任務曾頗感猶豫，一是因為以往的種種際遇讓他心存忌憚，二是僅憑經驗就能判斷，青蒿素是一個結構複雜的化合物，破解其奧秘絕非易事。
但最終，周維善接下了這道難題。他也的確是最合適的人選——周維善也畢業於醫學院，後來轉向有機化學，在醫用化學和有機化學兩方麵均有極高造詣。
做這項工作一個人不夠，周維善又找來了上海有機化學研究所甾體組的吳照華和吳毓林做助手。
要了解化合物的結構，首先要測它的分子式和分子量，確定其類型。
其 中，測定分子量需要高分辨率質譜儀，這在當時的中國屬於高精端儀器，即便是科研能力在國內有機化學領域數一數二的上海研究所也不具備。周維善等專家打聽到 北京有一台，隻能拿著青蒿素晶體樣本到北京，請該單位做出了質譜。分析結果顯示，這種晶體是一種有15個碳原子、22個氫原子和5個氧原子組成的化合物， 在有機化學中屬於倍半萜類化合物。
下一步就是將各個結構單元拚湊起來，也就是說，要憑借大腦將42個原子的結構想象出來。問題是，42個原子理論上有成千上萬種可能的結構，究竟哪一種是正確的結構呢？這需要靠化學家的經驗、直覺和想象。
在質譜分析中，周維善發現了一個奇怪的化學結構“碎片”，其特征明顯說明，分子中存在兩個氧原子連在一起的情況。這在半萜類化合物極為少見。這兩個氧原子又是怎麽結合到一起的呢？作為有機化學頂級專家的周維善也解釋不通。
給出答案的卻是抗瘧中草藥的“過氣明星”——鷹爪。
1975年，中科院上海藥物研究所研究員李英，參加了在成都召開的“523任務”中醫中藥研討會。會上，一位專家匯報說，在鷹爪素的化學結構中也發現了兩個氧原子連在一起的結構片段，並首次宣布這是一個過氧基團，抗瘧疾有效成分的一個關鍵結構。
這是青蒿素研究過程中的又一個“成功接力棒”，其傳遞的過程頗有戲劇性——李英參與了“523任務”，她的丈夫是中科院上海有機化學研究所的吳毓林，周維善測定青蒿素化學結構的科研助手，此刻正對著那兩個氧原子犯愁呢。
李英帶回的成果，“一句話點醒夢中人”。
周 維善小組設計了一係列複雜的氧化和還原反應，最終測定出青蒿素的結構。這是一個罕見的含有過氧基團的倍半萜內酯結構，而且，這個藥物的分子中不含氮，突破 了60多年來西方學者對“抗瘧化學結構不含氮(原子)就無效”的醫學觀念。青蒿素的結構被寫進有機化學合成的教科書中，奠定了今後所有青蒿素及其衍生藥物 合成的基礎。
1978年11月，全國“523”領導小組召開青蒿素治療瘧疾科研成果鑒定會，宣告了青蒿素的誕生。
但這次成果鑒定會現在看來更具儀式意味。這項凝聚幾百位科研工作者十餘年心血的科研成果，在兩年前就已經公諸於世。那緣於一場意外的“科研賽跑”。
牆內開花牆外香
1976年時，“523任務”項目組科學家得到了一條讓他們倍感緊迫的消息：南斯拉夫植物化學家也正在從蒿屬植物中分離青蒿素的類似物質。
事後證明，這不過是一個插曲，南斯拉夫科學家從黃花蒿中分離出的是青蒿乙素。屠呦呦在1972年提取“青蒿素Ⅱ”時，也同時獲取了這種物質，已經被認定是對瘧疾無效且有毒的。
但在當時，國外進行的類似研究卻讓中國科學家感到了緊張，如果外國人搶先發表了論文，那麽青蒿素的發明人必然旁落。
此時，中國的青蒿素完成了化學結構的測定，後續的研究和衍生藥物的研發正在開展，但已經確認青蒿素是新一代的抗瘧活性化合物。確保中國第一個發明了青蒿素、為祖國爭光，成為當時科研人員的第一選擇。
很快，中國科學院院報《科學通報》發表了論文，公開了青蒿素化學結構。論文署名“青蒿素結構研究協作組”——“523任務”科研團隊臨時確定的“筆名”。
1978年5月，“青蒿素結構研究協作組”又和中科院生物物理研究所聯合署名，發表了青蒿素結晶立體絕對構型的論文。隨後，參與“523任務”的國內科研機構的論文也開始一篇篇發表。
那時候，中國的科學家們對知識產權的概念還基本處於“集體無意識”的階段，國家更沒有健全的知識產權保護製度。對青蒿素這樣重大的發明，竟沒有一個人想到注冊專利。
“那時候也沒有什麽‘專利’的概念。”方輝說，“科技工作者們都覺得，隻要確認是中國發明了青蒿素，就是為國爭了光，就是對自己貢獻的最大肯定。”
沒有人意識到，這種沒有知識產權保護的成果公開，卻讓中國發明的青蒿素“牆內開花牆外香”，幾乎成了外國製藥企業的“免費午餐”。
青蒿素治療瘧疾的科研成果，很快引起了世界衛生組織（WHO）和國外機構的注意，它們開始跟蹤搜集我國青蒿素信息。
1980年12月5日，WHO致函中國衛生部稱，鑒於多種抗藥性惡性瘧原蟲株蔓延帶來的世界性嚴重威脅，WHO瘧疾化療科學工作組迫切希望近期在中國召開一次抗瘧藥青蒿素及其衍生物的研討評價會議，探討幫助中國進一步發展這類新藥的可能性。
衛生部同意後，中國與WHO長達六年的青蒿素領域合作從此開始。
1982年2月，中國與WHO達成初步合作協議：中方為了提供藥物給國外臨床試用和國際注冊，計劃在兩年內完成三個青蒿素類製劑，包括質控標準、毒理實驗，以及總共三期臨床等6項課題研究。
但 僅僅一個月之後，WHO瘧疾化療科學工作組日內瓦全體會議，討論與中國簽訂的研究合作計劃，隻確認青蒿琥酯（我國開發的一種青蒿素針劑）作為治療腦型瘧的 優先開發項目，同時提出了對該製劑生產工藝的關切；並向中方提出將派FDA（美國食品藥物管理局）技術人員訪華，進一步了解藥廠生產與管理方麵的情況。
FDA一行來華，帶給中國的惟一收獲是，中方官員和藥廠人員近距離地接觸到GMP（藥品生產質量管理規範）認證，從FDA檢查員那裏了解到GMP的主旨是以嚴密規章製度、科學生產管理方法，來保證藥品質量合乎標準、安全有效。
而中國已經指定的兩家生產青蒿素的製藥廠，在GMP認證中得到的評語幾近批判：“在生產上缺乏嚴格的管理製度，特別是製劑車間的無菌消毒和測試方法還缺乏科學依據；在廠房設計與設備維護方麵尚不夠合理。”
這是一個中國科研人員和製藥企業不情願接受、卻不得不接受的評價。曾陪同美國FDA一行檢查中國製藥廠的方輝，至今清楚地記得一個叫泰斯拉夫的美國FDA的GMP檢查員。
在藥廠無菌生產車間的實驗台兩側，分別擺著一排玻璃杯，一排是“已消毒”，另一排是“已使用”，但玻璃杯上卻沒有任何標簽區分。
泰斯拉夫讓所有人都背過身去，他從兩排玻璃杯中各取一個，然後問大家：“誰知道哪隻杯子是幹淨的？”中方人員麵麵相覷，連這個實驗台的操作員都答不出來。
“這就是GMP認證，看似簡單的事情，執行中非常不簡單。”泰斯拉夫說。
WHO事後給中國提出了兩條建議，要麽新建一家符合GMP認證的製藥廠，要麽與國外合作，利用國外設備生產青蒿素藥劑，以盡快完成國際藥物注冊。
WHO同時推薦美國華爾特裏德陸軍研究院與中國合作青蒿琥酯的開發研究。但在與WHO推薦的美國機構談判中，雙方在具體條款上分歧巨大，糾扯了近兩年時間。
在此期間，國外在中國青蒿素研究基礎上進行的開發進展突飛猛進。瑞士羅氏藥廠對青蒿素進行了人工全合成。美國華爾特裏德研究院已分離出青蒿素並測定了理化常數……
WHO熱帶病處官員當時曾明確警告，“你們已經沒有什麽秘密，你們研究的東西有被別人搶走的危險”。
最終由WHO協調的中美機構合作，經過兩年反複紛爭之後，仍“以沒有談判而結束談判”。
中國與WHO進行的青蒿素項目合作，最終無果而終。但在國際醫藥市場上，青蒿素類藥物已經開始作為抗瘧疾特效藥大行其道。我國製藥企業雖然生產了青蒿素產品，但因為生產條件未達國際GMP標準等原因，中國的青蒿素類抗瘧藥物一直難以走出國門。
在WHO采購的青蒿類產品名單裏，很長時間裏都沒有中國企業的名字。
青出於藍
青蒿素宣告誕生之後，中國的科研工作者並沒有就此止步。
“文化大革命”結束後，中國各項工作開始走上正軌，再加上越南戰爭也已經結束，“523任務”這樣富有時代特色的名稱也退出了曆史舞台。由於該項目最大的成果是發明了青蒿素，中國青蒿素指導委員會開始代行其責，統一領導青蒿素後續研究和衍生藥物的開發、實驗、推廣。
當 年傳遞了青蒿素化學結構過氧基團“接力棒”的李英，在1977年成功研製出了青蒿素的第一個衍生物——蒿甲醚。1978年至1980年的近3年時間裏，蒿 甲醚在國內瘧疾流行區進行臨床試驗，共治療瘧疾病人1088例，其中致命的惡性瘧疾829例，治愈率達100%。而且蒿甲醚的使用劑量小、藥效快、無毒性 反應，綜合藥效比青蒿素又高出了一大截。
蒿甲醚的接力棒後來又傳到了解放軍軍事醫學科學院研究院周義清領銜的課題小組。
1990年，周義清科研小組完成了蒿甲醚和本芴醇複方抗瘧新藥的研發。
長年單純地使用氯喹作為基本藥物，正是瘧原蟲產生抗藥性的根本原因。而複方抗瘧藥則可以最大限度地避免抗藥性產生。蒿甲醚和本芴醇都是我國科研工作者開發出來的抗瘧疾藥物，它們構成的複方是抗瘧疾藥物的又一個重大突破。
不過，我國開發出的抗瘧疾藥物麵臨的一個尷尬局麵是，國內的市場不斷縮小，甚至已經趨近於零。
方輝介紹，瘧疾的為害曆史雖然久遠，但它會隨著城鄉生產生活條件的改善、基本衛生醫療條件的改善、瘧原蟲孳生地的消失，而逐漸退出人們的生活。一個最簡單的例子是，1978年，未開發的深圳還出現過瘧疾疫情，但被劃定為特區之後，那裏再沒有出現過瘧疾。
改革開放至今，瘧疾幾乎已從中國絕跡，隻有海南、雲南的偏遠山寨，偶有病例報告。要體現中國抗瘧新藥的真正價值，就必須進入國際市場。而在此之前，中國發明、生產的青蒿素，隻能作為外國藥廠的原料藥出口。
1990年3月9日，中國中信技術公司與軍事醫學科學院、昆明製藥等機構組成的科工貿合作體作為複方蒿甲醚片劑（蒿甲醚-本芴醇複方）項目的商務代表，在國家5部委支持下，與瑞士諾華公司進行合作開發談判。
吸取了上一次喪失青蒿素專利保護的教訓，中方這一次為蒿甲醚-本芴醇複方申報了的專利保護，1990年申報中國專利，1991年申報國際專利。
1994年，諾華公司與中方正式簽訂了為期20年的《專利許可協議》。
蒿 甲醚-本芴醇複方產品冠上瑞士諾華的商品名後，2002年已被載入WHO基本藥物目錄。被多個非洲國家首選為一線瘧疾治療藥，被WHO、無國界醫生組織 （MSF）、全球基金（GFATM）推薦為援助用藥。它是迄今為止，中國藥品通過與國際上知名度高的製藥企業合作，使之以國際水平的研究成果走向世界的一 個先例。
從藥材篩選、有效成分提煉、臨床實驗、結晶獲取、結構分析、人工合成直至新藥研發，青蒿素的發現發明過程猶如眾多科研人員環環相扣的接力賽，每一棒都功不可沒。
美國拉斯克獎將青蒿素列為“20世紀後半葉最偉大的醫藥學創舉”，獎杯頒給了青蒿素的第一個發現者屠呦呦。這也是所有參與“523任務”的科研工作者的榮譽。
很多這樣的中國科學家，仍然在科研崗位上不斷開拓著。
已經75歲的李國橋，至今仍不斷行走在非洲、東南亞的瘧疾疫區，把中國的抗瘧疾藥物和治療方法，帶給世界上最需要的人。他開發出數種抗瘧疾藥物配伍治療方法，被讚比亞疫區人民稱為“我們的福音”，他被印度、柬埔寨等數個國家政府授以勳章……
已經72歲的李英，在青蒿素研究的熱潮退去後仍選擇堅守，目前在青蒿素的其它生物活性研究方麵，則已從抗瘧擴大到抗血吸蟲病及其它寄生蟲病、抗腫瘤、免疫抑製等多個領域。她最新開發的一個青蒿素類免疫抑製候選藥的臨床前研究基本完成，有望進入一期臨床試驗。
……
當 年參與“523”任務的人，基本都已進入耄耋之年，為此付出了畢生的心血。提煉青蒿素的屠呦呦、羅澤淵，臨床上驗證青蒿素抗瘧功效的李國橋，改造青蒿素分 子結構並合成蒿甲醚的李英和她的同事們，率先研製複方蒿甲醚的周義清等，都值得被曆史銘記，他們是拯救全球5億瘧疾人的中國科學家。轉帖
