漫談阿氏癡呆 （4）

在談到生酮飲食對阿氏病的作用之前，先來看看目前了解的一些基本情況（參見 [1]）：

1. 大腦約占體重2%，但耗用約20%的全身用氧。

2. 大腦有神經細胞和膠質細胞。在大腦的用氧量中，神經細胞占用絕大多數，膠質細胞隻占5-15%。腦是機體的耗氧大戶，神經細胞是腦中的耗氧大戶。

3. 葡萄糖是大腦主要能量來源，神經細胞和膠質細胞對葡萄糖的產能利用途徑有很大不同。神經細胞主要是有氧代謝，無氧糖酵解能力很弱。膠質細胞主要是無氧糖酵解。當神經細胞活躍興奮時，膠質細胞可通過無氧糖酵解產生乳酸，供給神經細胞作為燃料。

4. 小鼠的研究顯示，β-羥基丁酸酯（大名鼎鼎的生酮飲食產物之一）、乳酸、和丙酮酸可以有效提供神經細胞能量，而葡萄糖在高強度的神經活動期間不能提供足夠能量。這些信息提示神經細胞興奮活躍時能量需求高，需要能快速進入有氧代謝產生APT的能源分子。神經元細胞僅靠葡萄糖難以滿足興奮活躍時的能量需要。可能是因為從葡萄糖到進入有氧代謝需要十多步化學反應，難以快速進入大量產生產能（ATP）的有氧代謝。

5. 腦組織產能（ATP）最活躍的部位是腦灰質。大腦灰質主要分布於大腦和小腦的皮層和深部，含有大部分神經元細胞，是大腦感知、思維、和控製功能的主要場所。這些功能依賴於神經元之間的信號網絡。動物實驗揭示，腦部約80%的ATP用於神經元之間的突觸信號傳遞。

6.酮體可以部分替代葡萄糖，在長期饑餓狀態時可達約60%，神經細胞利用酮體產生NADH和FADF2的速率比利用葡萄糖快7-9倍，而且酮體容易穿越腦血屏障。

從上麵的信息來看，生酮飲食產生的酮體對神經元細胞是不錯的能源，但這隻是單單從對神經元能量利用角度來看問題。從人體的整體來看，從肝髒把脂肪或其他能源轉換成酮體，再由酮體提供代謝能量，環節太多，能量利用效率低，不是一個好的進化選擇。直接從葡萄糖產能，更高效。比較嚴格意義上的生酮飲食，即進食的脂肪占總熱量的70%以上，碳水化合物占10%以下。或者說對每天2000卡的熱量攝入，大約油脂165克，碳水化合物40克，蛋白質75克 。作為對比，日常的普通飲食中，碳水約占55%，約250～300克/天。顯然，嚴格的生酮飲食難以長期維持。

含中等長度碳鏈（比如C8、C10）的三酸甘油酯生酮效應良好。已經有很多研究利用這一性質，試用於治療阿氏病，比如下麵4個報道：

152個輕、中度阿氏病患者，隨機雙盲對照，為期90天，正常飲食，對飲食無特殊要求。治療組每天20克AC-1202（中等碳鏈三酸甘油酯，C8）。服用AC-1202後兩小時血液酮體水平顯著升高。對不攜帶apoE4基因的患者症狀有改進，但療效有限，治療停止2周後回複原態。對apoE4基因攜帶患者無效。主要副作用，腸胃不適，拉稀。這個實驗很嚴格，結果可信度高。估計如結合低碳飲食，效果會更好一些。

20個輕、中度阿氏病患者或記憶力下降者，一次性服用中等碳鏈三酸甘油酯，90分鍾後的測試顯示，血液中酮體水平顯著升高，同時apoE4基因非攜帶患者的認知能力有改善，apoE4基因攜帶者無改善。

10個輕、中度阿氏病患者，生酮飲食，其中中等碳鏈三酸甘油酯約占25-30% 總熱量，低碳，蛋白質約20%，3個月，認知能力改善，停止生酮飲食後回歸原狀。

20個日本老年中、輕度阿氏病人，每天50克生酮食物配方，內含20克中鏈三酸甘油酯，共12周，16人完成實驗。認知能力改善。

從上麵的報道看，生酮飲食適合輕、中度阿氏病患，可緩解症狀，減慢病變速度，但效果有限，無法治愈。

近來對膠質細胞及其分泌的乳酸的研究很活躍，發現神經元興奮活躍時，乳酸促使腦血管擴張，增加血流，對神經元活動-血管血流有調節作用。乳酸抑製炎症和非特異性免疫反應，促進免疫耐受。小白鼠腹腔注射乳酸和RNA against Gpr81，可抑製胰腺和肝髒炎症。目前不很清楚乳酸是否對神經細胞抗炎有保護作用。實驗發現乳酸對神經元細胞有信號作用，乳酸增進神經細胞的長期記憶和學習過程，促進一係列增進神經可塑性的基因表達。神經可塑性的低落，會使學習和記憶功能受損。如果破壞幫助乳酸進入神經細胞的膜蛋白，會導致失憶。這些結果說明，膠質細胞分泌的乳酸，除了給神經細胞提供能源，對維護大腦功能還有其他重要的作用。我們對大腦的了解仍然很零碎（至少我是這樣），比如，神經細胞是如何利用膠質細胞提供的乳酸產能？細節不清楚。

我的感覺和猜測，1.膠質細胞等輔助細胞緩衝高血糖對神經細胞的氧化應激傷害作用。氧化應激首先損傷膠質細胞，其次才是神經細胞。當神經元細胞出現明顯的慢性氧化應激損傷症狀時，很可能與之相關的膠質細胞已經受到更嚴重的損傷。當膠質細胞受損失嚴重，失去對神經細胞的支持維護功能時，神經細胞的氧化應激損傷加重加速，大腦功能損傷加速。  2. 生酮飲食降低血糖，減低高血糖危害，但減弱了膠質細胞的無氧酵解途徑，間接削弱了膠質細胞對神經元細胞的調節和支持作用。此處是指比較嚴格意義上的生酮飲食。

根據這些想法，很懷疑健康人長期生酮飲食是否有利。讚成低碳飲食，類似碳水150～200克/天，油脂不相應必165克/天，等。依個人情況而定。更重要的是注意控製總熱量攝取，避免過飽，這很重要。目的是控製血糖水平，抑製大幅波動，減低/避免氧化應激。如果已經出現阿氏病征兆，記憶力明顯衰退，神經元細胞的線粒體已經受損，此時采用生酮飲食估計作用有限。因為無論任何飲食，都必須經過神經細胞線粒體才能生成高能分子。在線粒體已經受損的前提下，改換食物，控製血糖也許可以降低傷害， 減緩損傷速度，但對修複線粒體沒有多少作用。如果線粒體損傷輕微，可能有明顯好處。這與目前的觀測吻合，即：輕、中度阿氏病，采用生酮飲食或酮體治療，有一定的療效，但有限，一旦停止就反彈回去。而對於嚴重阿氏病患，極少有效。

阿氏病的病因是多方麵的，脂肪酸的氧化也可能造成損害。脂肪酸不是腦組織的主要能量來源，但大腦需要脂肪酸。對大腦功能重要。除了某些下丘腦神經元，作為能源，脂肪酸氧化主要發生在星形膠質細胞中。小鼠實驗顯示，神經元線粒體氧化長鏈脂肪酸的能力很差，隻有心肌線粒體的八分之一。但短鏈和中鏈脂肪酸氧化很快。鼠類動物實驗發現，遊離脂肪酸損害線粒體功能，增加膜的通透性，促進細胞凋亡。脂肪酸功能增加氧化應激。除了對線粒體的損害，遊離脂肪酸對神經細胞上廣泛存在的鈉鉀泵（Na⁺/K⁺-ATPase）有抑製作用。所以大腦基本不用脂肪酸產能。腦組織氧化應激的損害與細胞膜上高含量的不飽和脂肪酸有關，不飽和脂肪酸易被氧化成過氧化物自由基，破壞膜結構。不飽和脂肪酸包括omega-3、omega-6等等。小白鼠實驗，高含量omega-3飲食，對小鼠的認知能力沒有任何影響。但腦部omega-6含量高，損害認知能力。omega-3似乎對腦功能有保護作用，omega-6 : omega-3的比例以1-4 :1為好；而且omega-3, omega-6的總量不能高，膽固醇總量也不能高。氧化的不飽和脂肪酸和膽固醇都有害。小白鼠實驗發現，低比例omega3 / omega6 +高總脂肪酸進食促進阿氏癡呆病理變化。即使omega3 / omega6比例很低，如果脂肪酸進食量低，危害很小。這個結果提示生酮飲食采用的高脂肪的潛在危害。不飽和脂肪酸比飽和脂肪酸容易氧化，對細胞膜的損害大。長期食用大量烘烤過的高含油量食品，如花生、核桃等，猜測對腦功能有害。

全文小結，也是對我自己的提醒：1. 不大吃大喝，控製熱量攝入，低碳飲食，控製血糖水平，減少大幅波動。2. 注意休息，不熬夜。3. 注重衛生，減少感染。4. 多與人交往，多幫助人，學習新東西。5. 經常活動，多做力所能及的勞動。

完。

 

主要參考文獻

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