學畫的小孩
這一天天的日子就象張白紙，該畫啥？如何畫？
我和我的搭檔Keith之間有一個梗，這個梗的形成還和一位諾獎得主有些……的瓜葛。由於對這位諾獎獲得者的特別關注，我不經意地擼出了這項諾獎背後的一地雞毛。
挺繞的吧？容我慢慢說……
在世紀交替的年代裏，先天性免疫係統領域有一個非常熱門的話題：Toll Like Receptor (Toll 樣受體)。在介紹這個話題前，先講兩個“從前”的故事……
100多年前，一個叫Richard Pfeiffer的德國醫生暨細菌學家提出，導致實驗動物在感染菌類後，出現發燒、休克的罪魁禍首，是細菌體內釋放的一種叫內毒素的物質，也就是細菌細胞壁上的脂多糖LPS。[順手劇透一下，Pfeiffer恰恰是細菌學鼻祖及諾獎得主Robert Koch的得意門生]。在以後的一年又一年裏，科學家們把微生物中對人體有害的各個成分，象肅清運動一樣，一個個地清理出來，暴露在陽光之下。然而，這些搗亂分子是過了哪道門，走了哪條路，才來到作案現場（細胞）興風作浪（產生一係列的免疫反應）呢？人們並不十分清楚。
1985年，另一個獨立事件在德國的一個實驗室正在悄悄進行。生物學家Nüsslein-Volhard等在研究果蠅胚胎發育過程中，發現了一個決定其背腹側分化的重要基因。當時，科學家們異常興奮，不禁用德語脫口而出, "Das ist ja toll!" （太棒了）。從此，這個調控果蠅發育的新基因，就被命名為“Toll”。當然，這個故事也極有可能是一個高級段子。這位女科學家因為對遺傳胚胎學的卓越貢獻而於1995年榮膺諾獎的殊榮。
十多年之後，LPS和Toll，這兩件似乎並不相幹的事件，竟然神奇地匯合了！這好像很像一首歌裏唱的：
"我在這邊你在那邊 愛像風箏一條線我經過千山萬水停在這個頂點 帶我的心到你的世界." Toll樣受體的認知過程無疑是引人入勝的。在揭開它神秘麵紗的一場場戰役中，真可謂英雄輩出，豪傑並起。我在整理Toll樣受體探索過程中的一些裏程碑時，有意淡化了一些內容，這樣，沒有生物背景的你就可以直接飄過，但請稍稍留意那些有著紅色標記的名字。
1988年——Hashimoto等發現了Toll基因所編碼的Toll蛋白 。
1991年——Gay等因發現Toll蛋白在結構上與哺乳動物中一種天然免疫分子IL-1R相似，從而第一次揭示Toll可能和免疫有關。
1994年——Nomura等人首先報道了人體中的Toll樣受體， 那時的人們仍然認為其功能是和哺乳動物的發育有關的。
1996年——Jules A. Hoffmann等發現Toll蛋白在果蠅對真菌感染的免疫中起著重要作用，從而確立了Toll蛋白的免疫學意義。
1997年——Charles Janeway和Ruslan Medzhitov闡明了哺乳動物的Toll樣受體， 即後來被命名為TLR4。
1997年——Bruce A. Beutle發現了TLR4識別細菌內毒素LPS，從而激活人體對微生物的一係列免疫反應。
1997年——Shizuo Akira…… BLUH...BLUH...BLUH.
二十一世紀初期，我所在的M公司也在緊鑼密鼓地圍繞著Toll樣受體鋪開戰場。那時，Medzhitov、Beutle和Akira都是我們緊密追蹤的偶像，他們發表的每一篇文章都象紅寶書一樣，被我們認真地剖析。終於，Medzhitov和Beutle兩位大師被前後腳地邀請到公司做講座。不知道是否請過Akira， 畢竟他在日本，多有不便。據說，他出現在國際會議時，也頗有些我們聽說過的科學家身上的那種木訥。
兩位專家的講演及其後小規模的研討當然是精彩的，盡管我也記不得太多的細節了。隻有一事略有印記，Beutle帶了一個博士後來應答一些具體問題，對我提的一個技術疑問，他想當然地給於了回複，我知道其所言非也。
本文重心當然不是在什麽學術報告上，而是在報告後麵的那頓工作午餐上。 注意啦，我在開場白中提到的同事Keith就要出場了。我們二人奉老板之命，榮幸地被安排與兩位教授共進午宴。隨機地，Keith是和Beutle吃的飯，我呢，陪的是Medzhitov。
美國免疫學家及遺傳學家Beutle的故事，我雖知曉不多，但也從Keith口裏聽到了一二。猶太裔的他可謂青年俊傑，年僅18歲就從UCSD大學畢業，23歲就在U Chicago拿到醫學博士的學位了，夠出類夠拔萃。哎，都是人家的孩子！他也確實有一個很給力的身為遺傳學家的爹，這使得酷愛生物科學的他，在孩童時代就有機會在老爹的實驗室裏“上下而求索”了。Beutle在炎症和先天免疫領域等諸多方麵都有傑出成就，除了LPS受體TLR4的發現，在治療類風濕關節炎、克羅恩病(Crohn’s disease)和銀屑病中使用的 藥物Etanercept也是他的研發戰果。這些都使他能夠站在各種高級別的獎台上，領獎領到手發軟。
Beutle and wife在諾獎領獎晚宴上
和耶魯教授Medzhitov的午餐是在很輕鬆的氛圍下進行的。這位在前蘇聯（烏茲別克）成長的學者，有著寬寬的肩膀，圓圓的臉龐，深深的眼睛和大大的鼻頭，外形上一點也不像是一介文質彬彬的書生，倒是更接近拳擊手的模樣。飯桌上，Science以外的一些閑談給我留下了深刻的印象。記得我的頭兒們，都對我們中西部地區所受到的不公正待遇表示憤憤不平。John老板生動地對Medzhitov描述，“你們東海岸的人，放眼望去，一眼看到了西海岸的人；西海岸的人呢，抬眼瞧到的也隻有東海岸的人。東西之間明明有這麽廣袤的一塊大地，你們卻生生地忽略了，悲催啊。” 在東西海岸都生活過的Medzhitov笑眯眯地聽著，變得很慈祥。
Medzhitov的經曆很傳奇，聽得我們有時忘了眨眼睛。在莫斯科攻讀生化博士的他，那時候，每天的工作就是在圖書館裏讀書、讀書、再讀書。前蘇聯捉襟見肘的經濟使得學校經費匱乏，以致他在讀書期間，竟沒有動手做過一次實驗。當然，對於他這樣有超強大腦的人，他由此收獲的是超強的理論基礎。在某天的“讀書活動”中，一篇有關自身免疫信號傳遞係統的文章，引起了他強烈的興趣，他迫不及待地向作者，耶魯教授Charles Janeway，發出了他生平第一封伊妹兒，興致勃勃地講述他自己的一些想法。免疫大腕Janeway果然是慧眼的伯樂，他很快向Medzhitov送來了橄欖枝，歡迎這位不會說英文，沒有實驗經驗的“駿馬”來做博士後。節外生枝，屆時恰逢蘇聯的政治動蕩，Medzhitov的赴美計劃幾乎泡湯。如果我沒有聽錯/記錯的話，他好像不得不用了一些偽身份證件，僥幸實現了來美研修的行程。從1994年加入Janeway的實驗室，至2003年導師病故，師徒二人，並肩作戰，碩果累累。他們首次揭示了在哺乳類動物中存在的Toll類受體，並證實了該類受體在識別外來病原體，並激活後天性免疫係統的作用。
Medzhitov and 日裔wife are both Yale professor
我和Keith與兩位免疫界大咖的工作餐，即平常又不平常，隨著時間的推移，它們漸漸地消失在我記憶的雷達裏……
很多年之後的一個10月，我在上班的路上，聽到了諾貝爾生理學或醫學獎公布的新聞。我聽到了一個熟悉的名字 “Bruce A. Beutler”。2011年10月3日，三位科學家共同摘取諾貝爾的桂冠。其中，Jules A. Hoffmann和Beutler, 因發現了果蠅和哺乳類中的Toll和Toll樣受體獲得1/2的獎金，Ralph M. Steinman因發現了樹突狀細胞獲得另一半的獎金。那一天，象我和Keith這樣在Toll 樣受體裏深深淺淺地工作過的科研工作者們，都跟著欣喜若狂了一通，因為免疫學科，特別是先天性免疫方麵，已經沉寂了很多年，如今，諾獎終於想起了這一塊兒！
這廂諾獎宣告甫畢，那端一樁樁的事件就接踵而至了……
第一個爆炸性新聞：大名鼎鼎的免疫學家和細胞生物學家Steinman，因罹患胰腺癌在三天前剛剛病逝，這真是一個讓人悲喜交集的消息！諾委會事先並不知此事，經過一天的討論，他們維持了授獎的決定。Steinman雖無法親臨斯德哥爾摩的盛典，但生前的偉業被銘記，遺憾之際，也值得欣慰！但從諾貝爾設獎初衷來看，這個獎依然是有爭議的。
第二個爆炸性新聞：在幾天後的«科學»雜誌上，首先出現了挺俄國免疫學家Medzhitov的聲音；在次月的«自然»雜誌上，刊登了一封由26位知名免疫學家聯名的寫給諾委會的公開信。信中尖銳指出， Toll領域的先鋒和奠基人是Janeway和Medzhitov。有的文章更是把矛頭直指Beutler。
像我們這樣的小人物一般認為，千錯萬錯是諾委會的不是。給Steinman的獎就非得拖到現在？Hoffmann，Beutler和Medzhitov難道不該同台接受榮譽？真是這樣的話，也是對已故的Janeway和Steinman的慰藉和尊重。
第三個爆炸性新聞：曾在Hoffmann實驗室工作的Bruno Lemaitre向Hoffmann開炮了。«細胞»第一作者Lemaitre在他專門設立的網站（http://www.behinddiscoveries.com/）上指出，Hoffmann在Toll的研究進程中，沒有任何興趣，更談不上出什麽主意了。然而，在摘果子的時候，Hoffmann可沒含糊。“A Nobel Not Immune from Error?” 和 “Borrowed Plumes”是Lemaitre抨擊文章的標題。
2011年諾貝爾生理學或醫學獎背後的一地雞毛，讓我們驚心動魄地感受到，神聖的科學殿堂，同樣是一個充滿了硝煙彌漫和刀光劍影的不寧靜的戰場。
現在，你該明白我和我的搭檔Keith之間的那個梗了吧？Keith的飯友是諾獎得主Bruce A. Beutle，我的飯友是Beutle的勁敵，Ruslan Medzhitov。 LOL！
另外，在海外多年，應該力求做到有事說事，多多少少做得象一點西方人，不要弄那些不著邊際的噱頭來糊弄人，什麽大師大咖出類拔萃之類，那些照片和你要討論的問題有啥關係? 讀到這些詞看到這些畫，俺又有一種掉入醬缸的幻覺。:-)