雅美之途
教育，人文，社會
新冠襲擊美國一年之後，這是我的第一次, 在聖路易斯華大的Barnes-Jewish醫院的Cafeteria用餐，新冠疫苗終於給我們帶來了一定程度的正常生活。回想當年，這裏是我首次接觸美國食物的地方，除了乘飛機前在北京與同學吃過一次肯德基。我剛抵美國的時候，每周的食物消費是10美元左右，當時吃一次Cafeteria都是很奢侈的事情。
從去年的年底開始，我就經常說敖過這個寒冬，疫苗將伴隨我們迎接明年的春暖花開。雖然在4月中旬的現在，聖市下起了雪，倒春寒來臨，但是這擋不住古董社區家家戶戶前庭和後院盛開的鮮花，這似乎告示我們病毒大規模重返的機會不大。CWE城區的餐館、理發店和健身房均開放了，美國的新增病例處於一個可控製的範圍，這些都是得益於優質疫苗的效力。
在輝瑞疫苗的三期臨床結果出來時，我們都相當興奮，它讓我們在黑暗隧道裏看到了一線曙光。雖然輝瑞的臨床試驗專家在43000參試人群中證實輝瑞疫苗擁有95%的有效率，但是那畢竟隻有170人感染新冠，其中162發生在安慰劑組，8例發生在疫苗組。我們當時對它在億萬人群的現場實踐仍然持觀望的態度，所以我在輝瑞疫苗的FDA聽證會完後，寫下了題為
《輝瑞mRNA疫苗能否經得起曆史評判？ 》的文章，當時就是因為心裏沒底。
現在分享兩個激動人心的消息，以證明輝瑞疫苗確實沒有辜負我們的厚望，經受住了曆史的考驗。
隨時給我們提供以色列疫情進展的計量生物學教授Eran Segal最近更新了推特，他宣布以色列在美國疫苗的幫助下已經恢複到新冠之前的生活狀態。85%的16歲以上的以色列人已經完成了疫苗接種，也就是實現了最為嚴格的群體免疫。群體免疫為以色列帶來了驚人的效果：自元月中旬的高峰期以來，以色列新增病例、重症和死亡分別下降了98%，93%和87%。他們組最近還在Nature Medicine 發表專業論文，直指疫苗在以色列的實踐非常成功，可以說超過了任何人的預期。即使在如此強有力的證據麵前，中國都有人寫文章黑美國疫苗在以色列的成效。
以色列遠離美國本土，不惜用重金鎖定和購買美國疫苗；加拿大的安大略省離Moderna的波士頓公司總部近得不能再近了，但是安省最近因為疫情失控，滿世界找疫苗，還有可能讓總理宣布加拿大進入緊急狀態。這一對比，讓我們不得不感概兩點：猶太人時刻生活在對人身安全的警覺中；猶太商人和政客的厲害。
第二個好消息來自聖路易斯華大校友和CDC主任Walensky，她在今天的國會聽證中重述了CDC網站的數據。先說個概念，那就是“突破疫苗防線的感染”，或者所謂的“突破感染”，指完整接種疫苗的人士仍然感染了病毒，可能的原因涉及突變株感染，免疫缺陷或使用了免疫抑製藥物的狀態。CDC主任說美國現在擁有略少於6000的突破感染病人，占8400萬接種人群的0.007%，並且在這6000例突破感染中30%的人沒有任何症狀，以此可見疫苗的驚人效果，比95%的保護率還要好很多。這裏有兩個數字：6000和0.007%，耶魯教育出了滑頭總統克林頓，他曾經告訴競選幕僚，在絕對數和百萬比同時出現時，你隻選那個對你有利的數字說事。天朝的科學家也學會了這個真實的誤導技巧，我就看見天朝免疫學教授拿近6000例突破感染說事。
中國人不視偷書為偷，貌似應該以任何形式鼓勵人們去讀書。好的文章被人盜版，這個雅美之途很明白，很多文章都被那些沒有底線的家夥們偷竊。評價疫苗是否有效，要看人們是否冒險走私它們。胡錫進這次說漏了嘴，曝露出中國現在已經存在走私的輝瑞疫苗，他透露“別人表示能幫我搞到輝瑞的接種”。因為中國現在還沒有批準輝瑞疫苗，私人卻搶著接種，可能隻有權貴階層才能享受。現在輝瑞疫苗又使我們當年知道的這種局麵再現，感謝美國的科學家：
“看見這個調侃的圖片，我想起當年的流行語，便在朋友圏寫道：“九十年代在美國流行這種說法：一等美女嫁美軍，二等美女嫁德軍（包括歐洲), 三等美女嫁日軍，四等美女嫁偽軍，五等美女嫁共軍。看來劉欣勉強屬於二等美女，嫁了土爾其德軍[呲牙][偷笑][偷笑]”
我師兄在八十年代中後期拿到公派留德的通知時，還在耿耿於懷，稱留美名額被北京的機構獨吞了，歐洲機會留給我們武漢的。當年怒對克林頓的北大女生嫁美國人，使館被炸後學生們白天遊行，晚上準備托福和GRE，所以當年一等美女嫁美軍是千真萬確的。現在則不見得，我今年的學生拒絕Boston College選擇倫敦的King’s College。”
美國、英國和以色列的疫情穩定了，但是全世界的疫情仍然相當凶險，看看印度驚人的每日30萬新病例就知道了。巴西每天死亡3000人，墨西哥的死亡人數突破21萬人。發達國家中也有加拿大告急，法國陷入似乎無窮盡的封城。德國的新增病例仍在高峰，沒有輝瑞在德國本土的幫助，那BioNtech小公司的產能連自己隻有八千三百萬人口的國家都不能滿足。
為此美國國務院向美國公民發出警告，應該盡可能呆在家裏，因為全球超過80%的國家仍然處於新冠的危險中。
輕鬆時刻：
兩兒子分別讀了華大MD和斯坦福本科的朋友這樣對我說：
“我在漢堡的同學轉了這個帖子在我的班群裏。你看，你的文章是如何傳遍globe的 …… do you know what is its R0 parameter of your posting now?”
我這樣回答：“R0 應該超過了新冠，還是要謙虛點，我文章的傳播指數趕不上麻疹。[偷笑]”
他那華大MD的兒子醫生剛出爐沒幾年，就比他這位資深計算機專家的老爸掙得多，還有什麽不感謝我們華大的？[偷笑][偷笑][呲牙][玫瑰]
輝瑞mRNA疫苗能否經得起曆史的評判？
雅美之途，2020-12-12 18:09:10
美國FDA在周五批準了輝瑞的新冠mRNA疫苗, 美國和世界開啟了控製疫情的長征路。感謝科學家和社會各界人士的共同努力，我們會給所有付出的人功勞的，從最邀功的美國總統到默默無聞的表達質粒的科學家，因為他們終於讓我們在美國疫情每天創記錄的今天看到了希望。疫苗是世界醫學史上最有效的藥物，我以前就知道疫苗的概念和原始實踐來自我們中國，在英格蘭走向實質的應用階段，而疫苗在理論上的成形則得益於法國人巴斯德的努力，盡管他當時的好多理論都是錯誤的。
在周四的FDA對輝瑞疫苗的聽證會上，我可以明顯感覺到歐洲人對美國百年藥企的入侵。輝瑞從疫苗的資深副總裁到分管安全的資深主管都說歐洲口音的英文，他們與說美語的FDA官員與民眾交換意見。在網上直播時麵對這些，美國民眾肯定會有想法，當然美國對這種多元人才早就習慣了。問題是美國無論是在免疫學的基礎研究還是藥物工藝上，都比你歐洲人強，憑什麽由你們在華爾街兌現巨額股票？
我是斷斷續續聽了FDA幾乎一整天的圈外專家聽證，也隻能聽到小部分的內容。委員會主席Arnold Monto是密西根大學的醫生科學家，感染性疾病專家。他相當資深，至少75歲了，意大利裔紐約客，本科和MD都是在康乃爾大學拿的。
FDA的22-23名（有一位沒有投票權）外圍顧問專家團最終當場投票：以17票讚成，4票反對，1票棄權，批準了輝瑞的疫苗。這還不是最終的批準，這是在FDA內部專家過關後的又一道關卡，FDA 則在第二天以總科學家的行文正式簽名批準了輝瑞疫苗。
這些專家各方人士都有，公開辦公可以看出他們的水準，不要太迷信他們，有位專家連安慰劑組是打的生理鹽水都不知道。我開始以為他們都是科學專家，今天才知道他們裏麵也有律師等非生物醫學專業的人士。博文刋頭是他們需要表決的：你是否認為基於科學證據現在對16歲以上的人打輝瑞疫苗的利大於弊？這是個開放式的是與否的問題，給各位二分鍾按計算機鼠標的時間。這也是個有些冒險的問題，不深究到底有多大的利，隻要大於弊就上陣，因為前線一片死傷，需要彈藥。
在對這個關鍵問題投票前專家們出現重大分歧，兒科專家要求把年齡上線提高到18歲，另一方不同意，要求修改問題的語言。最後FDA專家要求以此原句投票，結果獲得通過。這裏的爭辯點是反方認為16-17歲即使發病也輕，在試驗數據有待更充分時冒險不值得，另一方則認為他們可以傳播病毒。投反對票的4位中恐怕與此爭論相關，有一位明確說同意利大於弊的結論，但是希望提高年齡到18歲。
輝瑞對於整個聽證是全力以赴，以分管疫苗的SVP德國人領導，幾個報告都很精彩認真。負責疫苗的SVP安排各方專家分頭回答技術難題，遇見mRNA是否激活TLR7或TLR8時，她答不出來，疫苗的發明人BioNtech總裁Ugur Sahin隻有親自上陣。
關於副作用，共有6人死亡，2人在疫苗組，4人在安慰劑組。他們都與疫苗試驗無關，疫苗組去世的與心髒病相關。mRNA整合問題也問過，輝瑞總科學家的解釋是可能性很低。
英國出現的兩例過敏反應引起強烈關注，他們都是醫務工作者，美國FDA與英國對應藥監部門MHRA密切配合。這兩人中有出現短暫呼吸困難的，我不知道是否出現了喉頭水腫，那可是致命的。總之是大量炎性滲出導致了緊急狀態，FDA負責人強調沒有達到使用腎上腺皮質激素的程度。他們也強調過敏反應是對所有疫苗的挑戰，不僅是對新冠疫苗。關於mRNA疫苗使用的脂質納米材料是否激活innate immunity？這個問題也有爭議。是否使用了佐劑？這個情況不明。
輝瑞疫苗的有效性沒有人質疑，但是也有專家問及那8位在疫苗組感染的情況，著重問及他們感染的病毒株是否發生了突變？輝瑞稱沒有進行這方麵的研究，我猜測輝瑞或其他大學等研究機構應該擁有他們的培養物或病毒，有待研究或者結果不便在疫苗審批前公布。
輝瑞mRNA疫苗的95%左右的有效性從科學上告訴了我們兩點：一個是作為新冠病毒受體的ACE2在機體各組織中廣泛表達，親和力還相當高，這樣使其他像CD147受體的存在不關緊要。第二點就是現在還沒有發現足以改變S蛋白與受體結合的突變。這些根本點實乃人類可能戰勝新冠的萬幸，ACE2的廣泛分布是疫苗成功的關鍵。阿肯森發現的補體調節蛋白CD46也具有廣泛的表達譜帶，後來被別人發現為麻疹病毒的受體，這也能解釋為什麽麻疹疫苗那麽有效。
輝瑞疫苗的副作用是明顯的，大家可以在我的錄圖中細看。很好玩的是疫苗組裏的頭痛百分比為41.9%，但是安慰劑組也有33.7%的人頭痛。人體反應主要發生在打了第二劑之後，幾周內肯定消失，更長期的反應沒有資料。關於疫苗組出現的四例Bell‘s Palsy麵癱，至少我沒有聽到太多的討論，後來得知專家委員會或FDA認為這個可能與疫苗關係不大，但是新冠病毒影響嗅覺神經是肯定的。我在幾年前也因隆冬受凍而發生半側麵部的Bell’s Palsy, 太太還記得我當年的猙獰麵目。阿肯森教授介紹我去看眼科醫生，因為眼睛在麵神經麻痹下不能關閉，需要定時維持眼睛濕潤。經過六個星期的激素抑製炎症反應和抗病毒的治療，症狀就基本恢複了，但是現在細看可能還能查覺鼻唇溝的微小不對稱性。
輝瑞是賣方市場，當然是極其盡力，FDA作為買方或衙門則差很多。那位代表FDA陳述的MD真是不敢恭維，達不到華大一般的MD的水準，報告是有氣無力的催眠曲。
輝瑞在做臨床試驗時，確實擁有2-3%的人員為以前感染過的。不知這些人是如何分配到安慰組與疫苗組的，因為這會影響到最終有效性的計算，我想他們應該是隨機的。
在全美開始打人類首個mRNA疫苗的今天，我們期待輝瑞疫苗經受得起曆史的評判。在專家組報告之前，還邀請了民眾的發言，各方人士。其中一位是在NYU參加一期臨床的男性，他們是承擔最大風險的人，因為涉及疫苗的毒性或安全性。他認為很值，在風險與利益之間，他認為美國和世界人民應該相信打疫苗的利是遠大於弊的。今天的專家也是反複說出每天的死亡人數，雖然疫苗的資料並不完整，擔心很多，但是隻有向前走了。
網友A提問：請博主回答幾個簡單問題： 這個信息基因進入人體細胞後，生產的protein多長時間會停止？ 它本身從什麽時候開始降解？降解以後的片段是什麽？這些片段對人體的影響是什麽？ 最後一個問題是，它有沒有臨床試驗IV期的數據，明確告訴大家它的長期副作用是什麽？
我的回答：借此機會澄清一點mRNA疫苗的基本點，mRNA進去後通過細胞內的蛋白質合成機器合成S蛋白。免疫係統迅速識別它是外源物，便通過MHC呈遞給T細胞去刺激B細胞產生抗體。注射進去的mRNA是會降解的，與正常人體的mRNA相似，大概在幾分鍾至24小時不等，這個視合成蛋白質的含量和需求決定，機體有套機製控製蛋白質合成的數量。mRNA已經被修佈過，盡可能降低了它們刺激機體產生免疫反應的能力，長期對人體的影響沒有數據支持。四期是疫苗大規模應用後的結果，現在僅是EUA緊急使用，不是正式上市。如果出現問題FDA有權力收回許可的，Cox-2抑製劑出現心髒毒性後就被收回過。
網友B提問：你好！常看你的文章，總是能了解很多時事熱點。今天有一問題想請教你，感染新冠後抗體檢測陽性，一般可以維持多久？即這類人一般能有多長時間具有免疫力？另外，體內新冠抗體滴度多高才具備免疫力？接種新冠疫苗後體內的抗體滴度一般應至少有多高？幫一位家有曾受染老人的醫生好友詢問，同時我也對此感興趣。先謝了！
我的回答：新冠感染後5-7天會出現低親和力, 但是能夠強有力活化包括補體等Innate免疫係統的IgM抗體，14天以後出現高親和力的IgG抗體。根據Skip Virgin的最新Cell文章報道，IgG在感染後的半衰期是49天，普遍認為IgG抗體的保護力可以持續4-6個月, 最新的Science文章認為抗體可以存在5個月。抗體滴度的分類是這樣的：1:160以下為低滴度，1:320 為中等，1:960或高於1:2880為高滴度，現在臨床上輸恢複期血漿治療的抗體滴度要求至少1:320或更高。疫苗刺激的抗體滴度視疫苗的質量而定，輝瑞和Moderna疫苗刺激產生的抗體水平都達到或超過了恢複期病人的抗體水平，Moderna在119天注射後仍然如此，而中國的滅活疫苗隻有恢複期病人的抗體水平的14-40%。
抗體滴度太低或太高都不好，有個鍾形曲線的，我覺得應該以恢複期病人的平均值為參考，因為他們戰勝了病毒。根據Science文章，現在對超過三萬陽性病人的調查發現抗體滴度的分布是：“Of the 30,082 positive samples, 690 (2.29%) had a titer of 1:80; 1453 (4.83%), 1:160; 6765 (22.49%), 1:320; 9564 (31.79%), 1:960; and 11,610 (38.60%), ≥1:2880”。這是抗S蛋白的中和抗體，所以絕大多數人的抗體濃度相當高，超過69%高過1:960。
很快就要到2023年 的 4月份了， 到時候我再來看看你吹的牛皮 實現沒有。
到2024年的4月份 ， 韭菜地如果還是搞不出 mRNA 疫苗 ， 我看你 還能再說什麽
四目以呆
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cng 發表評論於 2021-04-22 08:21:34
回複 '我住長江邊' 的評論 : 毫無必要的神話RNA疫苗的毛病在於兩個，首先是長效的有效率和安全行尚且沒有；其次是，中國也在大幹快上RNA，以中國舉國體製的特點和RNA這個技術平台看，中國搞出來的日子會很近。到時候,把RNA吹捧為神技的又不喜歡中國的，就不知道該怎麽圓話了 :-)
反正樓主的邏輯就是不管什麽事情都是美國最好最牛就對了， 全然不在乎為什麽Pfizer這麽大一個大藥廠為什麽要屈尊去和人家一個小公司聯名做疫苗。 而且，在這個影響全人類的pandemic還在全球肆掠的當下就去狹隘的爭論哪個國家更牛，這想法本身就讓人覺得狹隘和短視。
樓下，啥叫高科 技，能夠解決當前重大問題並且創新的就是高科技。青黴素當年就是高科技，滅活疫苗當年也是高科技。但是今天，mRNA 就是當之無愧的高科技。
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史無前例的新型構造疫苗，當然是高科技了，可惜不是偉光正領導下的科技，所以網上一直都有五毛大外宣在黑mRNA疫苗！這是政治任務吧！
舉國體製搞疫苗也沒那麽神.當年國內可是下了牛勁想搞出乙肝疫苗，也沒成.最後還是靠Merck CEO送的專利
目前的新冠疫苗研發中80%都成功，這主要是新冠病毒比較仁慈，如果是象HIV那樣，任你什麽疫苗都不work，那才叫慘。