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諾貝爾獎原創性工作發表的雜誌（四）

(2013-03-07 21:07:52) 下一個


圖五：桑格兩次獲得諾貝爾獎時的照片。左邊的照片為40歲的桑格於1958年第一次獲獎，而他在1980年再次獲獎時已經62歲了。三年後桑格完全從實驗室退休，這樣他有更多時間去享受家庭花園的園藝工作。圖片由諾貝爾基金會網站中的照片組成。
4。Sanger的酶學法DNA測序：1977年的PNAS。英國劍橋的桑格（Sanger）是唯一的兩次獲得諾貝爾化學獎的科學家，他也是諾貝爾一百多年曆史中四位獲得了二次諾貝爾獎的人物。著名的居裏夫人分別獲得過物理和化學獎；加州理工的鮑林因蛋白質研究獲化學獎，隨後因反核武器的運動獲得和平獎；另外，伊麗諾大學香檳分校的巴丁（Bardeen) 是僅有的兩次諾貝爾物理獎得主，他發明的瞐體管徹底改變了我們的生活方式。

桑格兩次獲得諾貝爾獎的研究都是涉及生物分子的一級結構或測序。1958年，桑格因蛋白質胰島素的結構獲化學獎。他後來被問及獲得兩次諾貝爾獎的感受，他認為第一次獲獎更為困難，在年僅四十歲獲獎使他日後更容易得到支持和信任。他後來從蛋白質領域轉向RNA的測序，最終選擇了更具挑戰性同時也使人類更受益的DNA測序。

胰島素為51個氨基酸組成的簡單的雙鏈蛋白質，大家選擇胰島素為研究材料當然考慮到它在醫學上的重要性，中國科學家在改革開放前在世界上首次人工合成了生物活性的胰島素。五十年代初，胰島素是為數不多的可以純化的蛋白質。桑格運用後來被稱之為＂桑格試劑＂的化合物將胰島素的氨基酸逐一水解下來，然後通過電泳和層析最終弄清楚了每個氨基酸的位置。當時人們隻知道蛋白質是氨基酸組成的，至於如何組成則完全不清楚，各種理論推測都有，很多人甚至認為蛋白質裏的氨基酸處於一種無序的狀態。

諾貝爾獎肯定桑格讓我們認識到組成蛋白質的氨基酸是以鏈的方式連接在一起的，胰島素也因此成為人類第一個測定了順序的蛋白質。此結論也為桑格後來的同事克裏克從理論上推測線性的遺傳密碼編碼鏈狀的蛋白質鋪平了道路。五十年代初桑格獲獎前在劍橋講解過他的胰島素研究結果，一位資深的劍橋化學家在報告結束時，這樣高度評價桑格的工作：＂桑格把蛋白質研究變成了化學的一部分＂。

桑格更為著名的實驗則為1977年發表在PNAS上的那篇文章所闡述的DNA測序的末端終止法，他也因此在1980年再次獲諾貝爾獎。雖然為完全不同的策略，與＂桑格試劑＂測定蛋白質的氨基酸順序的效果相似，桑格最了不起的想法是通過加入修飾了的核甘酸使DNA聚合酶的合成過程在特定的位置停止。他們最先用的修飾過的核苷酸是由一位德國科學家提供的，另外三種被修飾的核苷酸則不得不自己合成，這樣桑格的方法就能確定由四種核苷酸組成的基因序列。當時桑格與哈佛的Gilbert因同時模索DNA的測序而競爭激烈，Gilbert的文章也同一年在PNAS上發表，還比桑格的文章早大半年。雖然雙方分享了諾貝爾獎，但桑格的方法因能快速地測定長片段的DNA序列而得到更為廣泛的應用。

桑格的回憶文章多次提及康乃爾大學的華裔科學家吳瑞對早期測序的貢獻，桑格應用DNA聚合酶的想法就來自吳瑞，因為吳瑞在1969年用此酶測定了病毒DNA片段的序列，桑格肯定吳瑞為人類最早測定DNA順序的科學家。在評論他的酶學法和Gilbert的化學法時，桑格始終認為酶因其特異性必然比化學修飾更加可靠，雖然化學法在測序的早期特別受僅需測短片段的美國科學家的欣賞。我們這一代人熟悉的吳瑞是發起CUSBEA（也稱吳瑞項目）的華裔科學家，他通過組織中美聯合考試在當時還沒有托福和GRE的情況下為美國學校挑選來自中國的生物化學博士生。吳瑞的父親吳憲曾是闡明蛋白質變性原理的生化學家，哈佛畢業的吳憲也是早年北京協和醫學院為數不多的中國教授。