在醫藥界的史冊中，有幾款藥物因其創新性、療效顯著而且銷售額巨大而被冠以“藥王”的稱號。它們改寫了治療某些疾病的曆史，對整個醫藥行業產生了深遠的影響。2023年發生了很多重大事件，其中一個就是藥王這個寶座發生了新老更替，老藥王修美樂退位，K藥年銷售額超過250億美元，成為新晉藥王。
Pembrolizumab (商品名Keytruda，簡稱K藥或者派姆單抗) 是一種人源化單克隆抗體，它通過靶向並抑製PD-1 (programmed cell death protein 1，程序性死亡受體1)蛋白來工作，PD-1蛋白是T細胞表麵的一種檢查點，能夠減弱免疫係統的活性。通過阻斷PD-1與其配體PD-L1之間的相互作用，派姆單抗能夠增強免疫係統對癌細胞的攻擊能力。K藥的問世充滿了偶然性，但也有必然性，與2000多年前和氏璧的故事有異曲同工之妙。抗體發現的工程技術創造了派姆單抗(和氏璧)，但一開始其價值不明命運坎坷，免疫腫瘤學這一科學領域的發展揭示了其價值之後，Merck(默沙東公司)把它打造成了藥王(玉璽)。
K藥最早由荷蘭小公司Organon的科學家們偶然發現，而他們最初的目標是尋找能刺激PD-1而抑製人體自身免疫反應的抗體。Organon的PD-1抗體項目，構思於2003年，目的是為了支持Organon的核心目標，自身免疫疾病（關節炎和其它疾病），但不是腫瘤。當時，派姆單抗的主要發明人之一Gregory Carven加入Organon後，他的工作是尋找結合細胞表麵蛋白質PD-1的抗體，希望能夠找到激動劑，活化受體從而減弱T細胞的功能，藉此來壓製自身免疫疾病患者的過分活躍的響應. 在此過程中，意外發現了一些活性很高的PD-1抑製性抗體，屬於該項目的副產品.(Gregory Carven, Hans van Eenennaam,和Gradus Dulos於 2016 年被知識產權所有者教育基金會評為年度發明家)
時間到了2005年，Organon的PD-1抗體項目最終沒有給出任何好的激動劑，卻給出了非常棒的抑製劑。當Carven和團隊意識到他們已經發現了PD-1抑製劑時，他們不確定用它來做什麽。當時對於免疫腫瘤學有很多的懷疑，當然也有堅強的支持者，包括2018年諾貝爾獎獲得者Jim Allison博士。他是一位免疫學家，強烈相信靶向諸如CTLA4等靶點的免疫分子。CTLA4是Ipilimumab（Yervoy）的靶點，最初由Medarex公司(後被BMS收購)開發，2011年獲批用於治療難治黑素瘤，雖然響應率相當低，觀察到的響應率通常是出乎尋常的持久。
Organon團隊為PD-1抗體考慮了各種各樣的潛在用途，包括作為抗病毒劑、疫苗增強劑。最終，決定圍繞著腫瘤適應症。團隊著手對這個項目中最有希望的資產，一個高活性、選擇性抗體的人源化版本，準備一個驗證包。這個分子就是派姆單抗。當團隊計劃申報臨床試驗時，Organon於2007年被先靈葆雅（Schering Plough）公司給收購了。收購的目的是為了填補Schering Plough臨床管線中的空白，兩家公司中沒有人關注臨床前項目。這個收購不可避免地導致了對所有匯總後的資產進行重新評估。報道稱，在所有的腫瘤項目中，這個PD-1項目得到的評級很低，排名不是最後一個也差不多，因為腫瘤免疫學方麵還沒有一個成功的先例。無論如何，這個項目以及其支持者(最突出的是Van Elsas)保留下來了，並被允許繼續開展以證明其價值給持懷疑態度但可以被說服的Schering Plough的高管們。隨著鼓舞人心的積極結果開始出現，這個團隊與Schering Plough的腫瘤團隊合作，重新啟動IND申報工作。
就在團隊開始發力之時，Schering Plough本身於2009年被Merck收購，理所當然的，又一輪的整合優化開始了。這一次，PD-1項目沒那麽幸運，團隊被告知停止研究工作。然而，他們堅持並使出渾身的解數，變著花樣地推廣推進他們的項目，作腫瘤學項目、作為抗病毒項目、作為疫苗增強項目。然而，管理層最終正式關閉了PD-1項目。派姆單抗被束之高閣，放置在轉讓名單上，一份條款被起草，希望對此感興趣的買家購得該分子的權利，據說要價幾乎可以忽略，派姆單抗瀕臨被“賤賣”的命運。
到2010年，發生了變化。首先，BMS在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上報道了一項Ipilumimab（Yervoy）治療難治性轉移性黑色素瘤的成功的III期臨床研究，該藥物靶向與PD-1不同但同為T細胞檢查點的CTLA-4，預示了所謂的“檢查點抑製劑”方法的潛在功效。其次，一些消息傳來，BMS也是通過最近收購Medarex而獲得的Nivolumab（商品名：Opdivo，簡稱O藥）是一個針對PD-1的早期分子，顯現一些希望的跡象。Merck在2010年重新啟動派姆單抗的IND申請工作，目標是在年底前提交，最終在12月份完成，第一項研究的患者招募活動開始於2011年初。此時，Merck與BMS之間在PD-1抑製劑項目方麵的差距大約為4-5年，Merck望BMS後背而莫及。為了縮小差距，Merck決定在肺癌患者的招募上使用伴隨診斷。這是一個大膽的想法，受到強烈的質疑。最終，這一方案被保留，後來的結果證明這一步棋非常關鍵，它讓Merck彎道超車。BMS的Opdivo由於選擇患者時的要求過低，所以一線治療肺癌的臨床試驗失利。Merck通過集中於最有可能對藥物響應的30%的病人而首先撞線，FDA在2014年批準派姆單抗用於治療黑色素瘤。之後十多年，Merck公司進行了多項臨床實驗，將派姆單抗的適應症擴大到了很多癌種，比如：
非小細胞肺癌（NSCLC）：用於治療表達PD-L1的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，特別是那些未接受過化療的患者或化療失敗的患者。
頭頸部鱗狀細胞癌：用於治療複發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者，尤其是那些對鉑類藥物治療無反應的患者。
霍奇金淋巴瘤：用於治療複發或難治性霍奇金淋巴瘤患者。
尿路上皮癌：用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，特別是那些未接受過化療的患者或化療失敗的患者。
腎細胞癌：作為一種二線治療方法，用於治療晚期腎細胞癌。
微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修複缺陷（dMMR）的癌症：包括但不限於結直腸癌、胃癌、子宮內膜癌等，這是一類基於特定遺傳特征而不是癌症位置的適應症。
三陰性乳腺癌（TNBC）：用於治療PD-L1表達的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌，通常與化療聯合使用。
隨著適應症的擴展，K藥延長了很多癌症患者的生命，甚至治愈了其中一些患者（比如美國前總統卡特）。同時，K藥的銷售額也一路飆升，2023年超過了250億美元並成為新晉藥王。
