心血管疾病通常會導致心力衰竭，其特征是纖維化，一種組織瘢痕形式。心髒纖維化最初修複受損的心髒組織，但很快就會變得過度和病態。確定纖維化背後的機製是心血管研究的重點，現在天普大學劉易斯卡茨醫學院的科學家發現了驅動這一過程的關鍵遺傳機製——他們已經確定了逆轉這一機製的新靶點。
“在病理性纖維化中，心髒中因組織損傷而激活的常駐成纖維細胞會分化為肌成纖維細胞，然後產生和分泌過多的細胞外基質，”衰老+心血管探索中心 (ACDC) 主任、卡茨醫學院心血管科學教授、新研究的高級研究員 John W. Elrod 博士解釋說。
“成纖維細胞的活化通常依賴於轉化生長因子-β（TGFβ），現在我們首次表明，TGFβ 會增加酶 ATP-檸檬酸裂解酶 (ACLY)，這種酶定位於細胞核並與基因上的特定位點相互作用，從而表觀遺傳地驅動和維持纖維化。”
Elrod 博士團隊進一步發現，抑製 ACLY 可阻止成纖維細胞形成和表觀遺傳位點的激活。這一發現標誌著 ACLY 成為逆轉纖維化的新治療靶點。該團隊在《自然心血管研究》雜誌在線發表的一篇論文中描述了他們的發現。
這項新研究建立在 Elrod 博士實驗室先前的觀察結果基礎之上，特別是他們之前發現的一種通過組蛋白去甲基化促進成纖維細胞形成的信號通路。組蛋白去甲基化是一種表觀遺傳修飾，參與基因轉錄和相關過程，調節細胞內遺傳信息的流動。該團隊早期的研究還表明，抑製一種稱為穀氨酰胺分解的代謝途徑可以以表觀遺傳依賴的方式逆轉成纖維細胞介導的纖維化。
ACLY 是 Elrod 博士及其同事最新研究的重要組成部分，因為它與穀氨酰胺分解、代謝物水平和乙酰輔酶 A 生物合成之間存在聯係。ACLY 還能維持組蛋白乙酰化，從而影響決定細胞命運的過程。在這項新研究中，Elrod 博士的團隊由醫學博士研究生 Michael P. Lazaropoulos 領導，旨在更好地了解 ACLY 的作用，更具體地說，是組蛋白乙酰化在調節成纖維細胞命運中的作用。
在從小鼠分離的心髒成纖維細胞中進行的初步實驗中，研究人員證明 ACLY 是肌成纖維細胞分化所必需的，並且對 ACLY 的抑製可逆轉肌成纖維細胞的促纖維化表型，使細胞恢複到致病性較低的狀態。
他們采用一種能夠同時進行基因刪除和蛋白質追蹤的新型遺傳係統，發現 ACLY 會轉移到細胞核中，並與一種名為 SMAD 的轉錄因子相互作用。在 SMAD 的幫助下，ACLY 被引導到基因組中的某個位置，在那裏，它參與組蛋白乙酰化，從而促進纖維化。
Elrod 博士解釋說：“我們發現 ACLY 與 SMAD 結合可以使 ACLY 定位到特定的基因位點，然後鎖定促進肌成纖維細胞形成和纖維化表型的基因編程。”
Elrod 博士的團隊進一步表明，ACLY 抑製可逆轉肌成纖維細胞的命運，使細胞恢複到無病表型。小鼠心髒成纖維細胞和從人類心力衰竭患者中分離出的心髒成纖維細胞都證實了這一點。實驗中通過兩種方式抑製 ACLY，包括通過藥物幹預和基因破壞。
“基於這些觀察結果，我們可以自信地說，涉及乙酰化的表觀遺傳機製對於維持心髒細胞的纖維化過程至關重要，”Elrod 博士說。“根據我們對動物細胞和人類患者細胞的研究，我們現在還有一個逆轉纖維化的目標——ACLY。”
Elrod 博士希望通過研究能夠抑製 ACLY 的藥物來推動新發現的轉化影響。他指出：“我們在實驗中使用的一種藥物已在臨床試驗中被研究用於其他應用。”除了探索治療途徑外，他的團隊還計劃將他們的發現擴展到其他涉及病理性纖維化的疾病。
