射天狼
天弓 神箭
人工全合成結晶牛胰島素的曆程
編者按：1965 年，中國科學家在世界上第一次用人工方法合成具有與天然分子相同化學結構和完整生物活性的蛋白質—— 結晶牛胰島素，開辟了人工合成蛋白質的時代，在生命科學發展史上產生了重大的意義與影響。《生命科學》雜誌在其50周年之際出版專刊《專刊：紀念人工合成結晶牛胰島素50周年》。中國科學院自然科學史研究所副研究員熊衛民撰文《人工全合成結晶牛胰島素的曆程》詳細介紹了在多起政治運動的衝擊下，於激烈的國際競爭中，中國科學院、北京大學的科研人員完成人工合成結晶牛胰島素工作的曲折、艱辛過程，以及它獲得諾貝爾化學獎提名的經過。經《生命科學》編輯部授權，基因農業網全文轉載此文。
熊衛民(1974—)，湖南南縣人，理學博士，中國科學院自然科學史研究所副研究員。主要研究中國近現代科學社會史、生物學史、教育史。為中國科學技術史學會會員、自然辯證法研究會青年工作委員會委員、中華口述曆史研究會理事、北京科學史與科學社會學學會常務理事、中國科學院青聯委員(第三屆)。著有《合成一個蛋白質》《從合成蛋白質到合成核酸》、《鄒承魯傳》、《沈善炯傳》等。
1965年9月17日，在曆經6年9個月的艱辛之後，中國科學院上海生物化學研究所、上海有機化學研究所和北京大學化學係的科學家成功獲得人工合成的牛胰島素結晶。這是一項偉大的勝利，不僅開創了人工合成蛋白質的新紀元，對中國隨後的人工合成酵母丙氨酸轉移核糖核酸等生物大分子研究起了積極的推動作用，還證明中國可在尖端科研領域與西方發達國家一決高下，極大地增強了民族自豪感。
，，，，，，，，
諾貝爾獎提名
1966年4月上旬，鄒承魯和王應睞因為另外一項研究工作被邀請參加在華沙召開的歐洲生化學會聯合會議第三次會議。他們把在胰島素合成中擔?當重任的龔嶽亭也帶了過去，希望在這個國際會議上介紹關於胰島素人工合成的情況，並準備公布自己的實驗結果。可惜的是，盡管他們早就遞交了摘要，他們的報告時間仍被嚴格限製在10分鍾之內。在鄒承魯報告完他們另一項成果後，留給龔嶽亭的隻剩了很短一點時間。盡管如此，龔嶽亭的簡要報告仍然引起了轟動，他回憶當時的情形說：
Sanger教授親臨會場，聽罷我們的報告後，熱烈祝賀我們所取得的成績......會議期間，包括美、英、法、意、荷、比、挪威、瑞典、芬蘭、奧地利等國的著名科學家都祝賀我們取得的偉大成果。
會議結束後，一些國際知名的科學家訪問了中國。譬如，1966年4月26日，法國巴黎科學院院士特裏亞教授訪問了上海生物化學研究所。他說：“這是很好的合作例子，可以得諾貝爾獎”。同年4月30日，瑞典皇家科學院諾貝爾獎評審委員會化學組的主席、烏普薩拉大學生化所所長、諾貝爾獎金得主蒂斯利尤斯(A.Tiselius)也訪問了上海生化所。他說：“你們第一次人工合成胰島素十分令人振奮，向你們祝賀。美國、瑞士等在多肽合成方麵有經驗的科學家未能合成它，但你們在沒有這方麵專長人員和沒有豐富經驗的情況下第一次合成了它，使我很驚訝。”他在回國途中適逢中國爆炸第三顆原子彈，在被詢問對此事的看法時，他說：“人們可以從書本中學到製造原子彈。但是人們不能從書本中學到製造胰島素。”
“文革”爆發不久，諾貝爾獎得主、英國劍橋大學的肯德魯(J.C.Kendrew)爵士也來中國訪問。他告訴大家，中國人工合成胰島素的消息被英國電視台安排在晚上的“黃金時間”播出，至少有幾百萬人觀看了這條新聞。毫無疑問，這是最為英國人所知的中國科學成就。
這些著名科學家的來訪和言論很自然地讓人們把人工合成胰島素工作和諾貝爾獎聯係了起來。但中國科學家確切地獲得諾貝爾獎提名卻是後來的事。1973年11月16日，楊振寧致函中國科學院郭沫若院長，稱自己準備提名生化所、有機所、北京大學代表各一人合得1974年諾貝爾化學獎，請郭提供具體的人選。該信被迅速傳達給有關部門。經過一段時間的考慮，中國科學院和外交部的有關領導提出：雖然如果我國科研人員獲得了諾貝爾獎，對提高我國的國際威望會起某些積極作用，但考慮到該獎金係由資本主義國家頒發，且我國胰島素研究成果是科研人員在黨的領導下集體努力的結果，難以提出有突出代表性的人選，故我們傾向於婉言謝絕楊振寧的好意。經毛澤東、王洪文、周恩來、葉劍英、李德生、張春橋、江青、姚文元、李先念等人圈閱，報國務院批準之後，中國駐美聯絡處依此出麵回複楊振寧。
文革終於過去。1978年9月，楊振寧再次向中國領導人——這一次是對鄧小平說的——表示，自己願意為胰島素合成工作提名諾貝爾獎。10月，他又向周培源提及此事。周培源回來後，向聶榮臻副總理匯報了此事，請他加以關懷。稍後，瑞典皇家科學院諾貝爾化學獎委員會寫信給生化所所長王應睞，請他推薦諾貝爾化學獎金候選人名單。與此同時，另一位十分著名的美籍華裔邏輯學家王浩教授也主動提出要為我們的胰島素工作提名諾貝爾獎。
會議的第一天是大會報告，由生化所、有機所、北大化學係三個單位分別報告了各自的胰島素工作情況。從第二天起開始分小組討論——從工作的角度看，拆合工作、B鏈合成工作各一個小組，A鏈合成工作則分為北大化學係、有機所兩個小組；從單位的角度看，有機所、北大化學係各一個小組，生化所則分為拆合、B鏈兩個小組。
胰島素工作的參與者人數那麽多，單骨幹就有十餘位，究竟哪些人的功勞更大呢？經過長時間的小組討論和評選委員會無記名投票，“選出人工合成胰島素研究成果突出者4人，分別是鈕經義、鄒承魯、季愛雪、汪猷”。很顯然，他們各自代表一個小組。
諾貝爾獎評選有個不成文的規則，每個單項的獲獎人數不多於3人。選出4人可還沒解決問題。又是進一步的磋商。雖然有人提出要讓諾貝爾獎委員會遷就我們而不是我們去遷就它，並且“寧要大協作，也不要諾貝爾獎金”，但考慮到“聯邦德國、美國在胰島素人工合成方麵也取得較好成績，有可能此獎將由兩國或三國科學家共同獲得”，在分別征求貝時璋等幾位評委的意見之後，錢三強決定：“推薦鈕經義同誌代表我國參加人工全合成研究工作的全體人員申請諾貝爾獎金”。
隻剩一個候選人之後，楊振寧、王浩、王應睞分別向諾貝爾化學獎委員會推薦了人工合成胰島素工作。但出乎國內人意料的是，這項工作沒能獲獎！
對於未獲獎的事實，國人是難以接受的。從1979年起，社會上開始流行多種版本的未能獲獎原因分析。
其一是歧視說。諾貝爾獎金評選委員會的委員都是西方人，因為意識形態的關係，他們對於中國人存在偏見，根本不願意將這個獎項授予我們。而且他們的歧視還有感情上的理由，因為我們曾經有過不接受他們的獎金的說法。他們之所以還要做出考慮給胰島素工作以諾貝爾獎金的姿態，為的就是羞辱我們一下，以報複我們對他們的羞辱。
其二是時間過得太久說。如果胰島素工作早點申報了諾貝爾獎，它是應當能拿到獎金的。可我們的工作是十幾年過去後才被推薦，而十幾年後相關領域的氛圍已經大不相同了，曾經轟動世界的工作早已不再新鮮。
其三是候選人太多說，這種說法流傳最廣。譬如，美國Lomalinda大學的周勇教授就在2001年1月8日的《北京青年報》中談到：
由於人工合成胰島素是“集體”研究成果，參加的主要科學家有10餘人，最後平衡的結果，國內方麵推薦了4位獲獎候選人，而諾貝爾科學獎評選規則上明確規定，每項獎一次最多隻能推薦3人。諾貝爾科學獎再次與中國科學家擦肩而過。
上述原因中，候選人過多說顯然是錯誤的。前麵已經說過，有關部門最後隻選定了鈕經義一個候選人，即便安排他和查恩、卡佐亞尼斯共享一個獎項，人數也並不為多。時間過得太久說也經不起推敲：獲諾貝爾獎的都是能經得起時間考驗的工作，而且通常是獲獎距離成果的完成有12年左右的時間。從1966年完成論文到1979年評獎，也隻是13年的時間，這個時間間隔對諾貝爾獎評選而言是很正常的。而且即便間隔時間過長確為原因之一，那麽這恰好意味著這項曾經轟動一時的工作是經不起時間考驗的，它並沒有最初以為的那麽重要。關於瑞典的那些教授是不是對我們有歧視心理，這無從檢驗，因為他們並沒有在任何文件上闡述自己有這種心理。而且，對於一個享譽世界百年，未曾出現明顯歧視現象的大獎，最好還是不要以己之心度他人之腹。
恐怕真正起決定性影響的不是上述原因，而是人們不願意承認的理由：人工合成胰島素工作未必達到了獲諾貝爾獎的程度。
可以先考察幾項與胰島素合成比較接近的獲得了諾獎的工作。這樣的工作至少有5項：
1923年，班丁(F.G.Banting)和麥克勞德(J.J.R.Macleod)因為發現胰島素和使用胰島素治療糖尿病而榮獲諾貝爾生理學或醫學獎；
1955年，維格納奧德(V.duVigneaud)因為合成多肽激素催產素而獲得諾貝爾化學獎；
1958年，桑格(F.Sanger)因為分離和確定胰島素的氨基酸組分的構成而榮獲諾貝爾化學獎；
1972年，安芬森(C.B.Anfinsen)等人因為發現氧化被還原的核糖核酸酶肽鏈能得到活力恢複而獲得諾貝爾化學獎；
1984年，梅裏菲爾德(R.B.Merrifield)因為發明固相合成方法而獲得諾貝爾化學獎。
班丁和麥克勞德的研究導致了糖尿病治療上的革命性進步，使這種昔日的不治之症一下子變得有藥可醫。它的實用價值是如此之大，以至於在完成(1922年完成)後隻經過一年就榮獲了諾貝爾獎。
顯然，在經濟和社會價值上我們的胰島素合成工作研究無法與班丁、麥克勞德的工作相提並論：用化學方法合成胰島素工序極為繁複，價格十分昂貴，從經濟上考慮，遠不如從天然產物中提煉合算。我們的成本太貴，在當時根本不具實用性，隻是到了20世紀70年代基因工程發展起來後，人們在連接用細菌合成的胰島素時曾經在某個時間段用過我們發展出來的連接方法。但這很快又為別的方法所取代了。如果我們發明的是廉價的方法，那就真能造福億萬人，應該很快獲得諾貝爾獎，但可惜的是我們沒做到那點。
維格納奧德不但在多肽合成方法上有較大的改進，還毫無爭議地合成了世界上第一個有生物活性的多肽。而且他的工作有相當大的經濟效益，並直接引發了大量後繼的多肽合成工作——我們的胰島素合成應當算其中之一。從多個方麵講，他的工作都是劃時代的，所以，他也是工作完成僅兩年就拿到了諾貝爾獎。
而我們的第一是存在一定的爭議的——在胰島素合成上，我們和美國、德國的實驗室存在一定的優先權之爭。從最後的全合成論文的發表來看，確實是我們第一個發表人工合成結晶胰島素論文，但胰島素工作並不等於一篇論文，它還有大量的中間工作要做——在發表最後的合成論文之前，我們共發表了24篇中間成果。這些中間成果也是很重要的，其重要性並不一定遜色於最後的成果，完成它們之後，最後的結果就基本上是水到渠成的了。而在中間成果發表方麵，美國、德國的實驗室並不總是比我們晚——實際上，他們在B鏈合成等重要項目上論文比我們發表得還早。而且，他們還比我們更早宣稱得到具有胰島素活性的物質。所以並不能說他們完全沒有一點優先權。多年以來，卡佐亞尼斯、查恩均宣稱自己才是最早的。
另一方麵，胰島素的確切身份也存在一定的異議。它是蛋白質和多肽的分界物，有時候被稱為蛋白質，有時候又被稱為多肽激素。其實蛋白質和多肽之間並沒有絕對的區別，它們之間最早的界限完全是人為的——我們把分子量超過5000道爾頓的多肽稱為蛋白質(胰島素的分子量為5733道爾頓)。後來的理由更高級一點：有高級結構是才是蛋白質，無高級結構的則為多肽。但更後麵一些時候卻又發現一些多肽也是有高級結構的，隻不過蛋白質的高級結構更為完整。因此有人說，並沒有一個令大家都信服的理由將胰島素和催產素等多肽截然分開。催產素的合成是被授予了諾貝爾獎的，胰島素主要隻是比催產素長，比催產素分子量大，它的合成在某種程度上隻是一個與催產素的合成類似的工作，這類工作似乎並沒有重要到值得再次獲諾貝爾獎的程度。
桑格的蛋白質測序方法是整個蛋白質結構研究的基礎(他後來又發明了一種DNA測序方法，該方法又被廣泛利用，他因此於1980年幾乎空前地再次獲得了諾貝爾化學獎)，想知道蛋白質的結構，就必須用上它。他的工作價值也是如此之大，以至於剛提出三年就使他去了斯德哥爾摩。而我們的多肽合成方法和先前的方法比並沒有新的較大的創建，對類似的合成工作啟發不大，更不用說做它們的基礎了。
現在，在多肽合成方麵，最常使用的方法是固相合成方法，它是美國的梅裏菲爾德在1963年首創的，被譽為化學合成史上的一個裏程碑。用這個方法，再加上後來的一些改進，研究者在合成儀中加進所需的氨基酸和其他試劑，按下按鈕，幾天之後就能收到所要的肽段。我們在多肽合成方法方麵的創建當然沒法和他比。
對於安芬森的工作，我們倒似乎有超過之處。安芬森的貢獻主要在於發現還原被氧化的核糖核酸酶可能使其恢複活力，並從中而得出了“蛋白質的一級結構決定高級結構”的結論，而我們通過對胰島素的拆、合，也已從實踐上提出了類似的結論，同時我們的工作比安芬森的要困難得多。但可惜的是我們太重視最後成果，太輕視中間成果，太注重保密，沒能將這個實驗結果及時發表出來。
所以，與上述獲得了諾貝爾獎的工作相比，我們的胰島素工作確有很多不及之處。它既沒在學術思想方麵提出重大創新，又沒有帶來工具、方法的革命性進展，既沒能引發一係列的後繼研究(譬如掀起合成蛋白質的熱潮)，又沒能產生任何的經濟效益。它確曾領先於世界，但並沒有領導世界的潮流。這樣的工作未能獲諾貝爾獎確有令人惋惜之處，卻也並不值得憤憤不平、怨天尤人。
雖然未能如願獲得諾貝爾獎，但人工合成胰島素工作還是獲得了其他多個重要獎項：
1982年7月，國家自然科學獎在斷評20多年後再度開評，人工合成胰島素工作獲“國家自然科學一等獎”。獎金為10000元人民幣。證書上把鈕經義、龔嶽亭、鄒承魯、杜雨蒼、季愛雪、邢其毅、汪猷、徐傑誠等八人列為主要完成人。
1997年9月，香港求是基金會給人工合成胰島素工作頒發了“傑出科技成就集體獎”。除上述八人外，陸德培也作為主要完成人被增補了進來。他們各被獎勵了20000美元(已去世了的由其家人代領)。
除集體獎外，相關研究、組織人員也部分因為胰島素工作而獲得過一些重要獎項。譬如：
1988年，在美國邁阿密生物技術冬季討論會上，王應睞被授予“特殊成就獎”。
1994年，鄒承魯獲香港何梁何利基金科學與技術進步獎(當時稱何梁何利基金獎)。獎金為10萬港幣。
1996年，王應睞獲香港何梁何利基金科學與技術成就獎。獎金為100萬港幣。
除此之外，政府還以中國特有的方式對胰島素合成工作和相關科學家進行了表彰。譬如：
1966年12月24日，也即在毛澤東生日之前兩天，《人民日報》在頭版頭條刊登《我國在世界上第一次人工合成結晶胰島素》一文，並發表社論《用毛澤東思想打開“生命之謎”的大門》，高度讚揚了人工合成胰島素工作。
1969年4月，作為自然科學工作者的代表，未被打倒的相關人員中唯一的青年黨員胡世全被指定進入中國共產黨第九屆全國代表大會主席團。
致謝：筆者在查閱資料的過程中得到了北京大學檔案館王進老師、中國科學院檔案處夏玉棉老師、中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所檔案室吳雯英老師的幫助，在訪談過程中得到了中國科學院生物學部薛攀皋高級工程師，中國科學院上海分院丁公量先生、王芷涯先生，上海生物化學與細胞生物學所張友尚院士、戚正武院士、許根俊院士、杜雨蒼研究員、施溥濤研究員、夏其昌研究員，生物物理研究所鄒承魯院士，環境化學研究所陸德培研究員，自然科學研究史所李佩珊先生，北京大學邢其毅院士、葉蘊華教授、湯卡羅教授、花文廷教授，中國工程院葛能全先生等人的幫助，在此一並致以衷心的感謝。
本文未注明出處的直接引語均出自中國科學院、北京大學的有關檔案。參考文獻略。原文鏈接：http://www.lifescience.net.cn/news/upload/20156692.pdf
來源：《生命科學》
