《自然》長文：疫苗接種6個月的真實世界數據zt

文章來源: Nature Portfolio 於 2021-07-04 10:27:18 - 新聞取自各大新聞媒體，新聞內容並不代表本網立場！(被閱讀 17107 次)A- A A+2020 年 12 月 8 日早 6 點半，90 歲的英國婦女 Margaret Keenan 成為了第一個接種新冠疫苗的人，由此揭開了全球接種行動的大幕。過去 6 個月裏，全球億萬民眾緊隨其後。新冠疫苗是在超短時間裏辛苦研發的成果，已在全球接種超過 17 億劑次（見“全球劑量”）。眼下，研究人員正在仔細分析數據，試圖回答很多人心中的疑問：疫苗效果如何？會怎樣影響已導致 350 萬人喪生的疫情？“這一切能在如此短的時間裏發生太讓人震驚了，對我來說，其難度不亞於把人類送上了月球，”塔夫茨大學醫學院和塔夫茨兒童醫院兒科傳染病專家 Cody Meissner 說，“這將永遠改變疫苗學。”《自然》總結了疫苗接種前 6 個月的經驗教訓以及仍然存在的問題。總體上看，疫苗結果非常理想，甚至比許多人希望的還要好，但研究人員也擔心新出現的變異株，害怕機體的免疫應答會減弱。疫苗在真實世界的效果如何？2 月，丹麥流行病學家 Ida Moustsen-Helms 首次看到輝瑞–BioNTech 疫苗在醫護人員和長期護理機構的長者（丹麥第一批接種該疫苗的人群）中起效時，她的心情無比激動。超過 4 萬人參與的一項臨床試驗已經發現該疫苗抵禦有症狀感染的有效性為 95%——但臨床試驗中可能不包括病人或是因服藥導致免疫應答受抑製的人。在哥本哈根國家血清研究所工作的 Moustsen-Helms 和同事是最早在臨床試驗之外檢驗該疫苗有效性的研究人員。他們的結果顯示，輝瑞疫苗在中位年齡 84 歲的長期護理長者中的有效性為 64%，在醫護人員中的有效性為 90%。鑒於老年人的免疫應答一般會減弱，這個結果對 Moustsen-Helms 來說並不算差。但是，丹麥政府的一些官員對疫苗有效性在老年群體中偏低感到不滿。她說：“大家都在抱怨‘怎麽會這樣呢？’但他們可能忘了，試驗對象與真實世界人群有很大不同。”之後，多個國家陸續公布了真實世界數據（見“接種差異”），許多報道肯定了疫苗在普通人群中的效果。以色列的全民接種計劃發現，美國輝瑞公司和德國 BioNTech 公司聯合研發的輝瑞– BioNTech 疫苗在打完第二針後 7 天或更長時間內，對新冠病毒感染的保護力為 95%。莫斯科加馬列亞流行病與微生物學國家研究中心以及俄羅斯直接投資基金宣布，他們的衛星 5 號（Sputnik V）疫苗在近 400 萬俄羅斯人中的有效性為 97%。上個月，英國公共衛生部表示，輝瑞–BioNTech 和牛津–阿斯利康疫苗打完兩劑後預防有症狀感染的有效性為 85%–90%。但公共衛生部提醒稱，牛津–阿斯利康疫苗結果的統計置信度較低——這是一款英國牛津大學和英國劍橋的阿斯利康公司聯合研發的疫苗。在接種輝瑞–BioNTech 疫苗的老年人中，以色列 85 歲以上人群接種後對新冠感染的保護力達到 94%。對這個年齡段而言，94% 的有效性可謂非常高，遠高於 Moustsen-Helms 在研究中得到的 64%，這在一定程度上可能是因為接受長期護理的長者往往健康狀況不佳。同樣，英國的一項研究發現，輝瑞– BioNTech 和牛津–阿斯利康疫苗預防 70 歲或以上人群因感染而住院的有效性均為 80%。一些研究正在檢驗是否可以通過混合和匹配不同疫苗來提高疫苗的效果，而早期結果十分可觀。但Meissner 說，雖然研發時間很緊（但開展了驗證安全性的超大規模臨床試驗）、使用的技術很新，但這些疫苗的表現超出了預期。有些疫苗的研發動輒好幾年，還可能達不到這麽高的保護力。Meissner 說：“這些疫苗的有效性絕對算很高的。”在年輕人當中，輝瑞–BioNTech 和美國的 Moderna 剛剛結束了在青少年群體中的臨床試驗，結果顯示疫苗在 12–15 歲和 12-17 歲人群中的有效性分別為 100% 和 93%。目前還沒有真實世界數據。Meissner 是美國食品藥品管理局的外部疫苗顧問，他想知道 12 歲以下兒童是否有必要在疫苗獲得緊急使用許可階段就接種，還是最好等到疫苗被完全批準以後再接種。疫苗對變異株的效果如何？距離 Keenan 打完第一針沒多久，全世界又有了新的擔憂。英國發現的一種變異株似乎傳播速度很快；最早在南非發現的另一種變異株的刺突蛋白上攜帶了值得警惕的突變，而刺突蛋白正是目前大多數新冠疫苗的作用對象（參見：新冠病毒變異會讓疫苗效力下降嗎？）。在那之後，“值得警惕的變異株”輪番登場，攜帶著可能會加劇病毒傳播或削弱疫苗效力的突變。首爾國際疫苗研究所所長 Jerome Kim 說：“不受遏製的疫情會催生新的突變”。實驗室的初步檢測結果表明，輝瑞–BioNTech 疫苗誘導的抗體對南非發現的 B.1.351 變異株（也稱 Beta 變異株）的效果較差，但尚不清楚這將如何影響其預防發病的效果。5 月，卡塔爾研究人員公布了可靠數據，顯示接種兩劑輝瑞–BioNTech 疫苗的人因感染 B.1.351 變異株患上 COVID-19 的概率降低了 75%，而且幾乎能完全預防重症。“目前最大的問題是，其他變異株的傳入是否會讓形勢惡化，”威爾康奈爾醫學院（卡塔爾）傳染病流行病學家、該研究作者 Laith Jamal Abu-Raddad 說，“我們每天都在關注事態發展，但我們樂觀地認為，最糟糕的可能已經過去了。”牛津–阿斯利康疫苗在其他試驗中的表現略差一些：南非一項小型臨床試驗發現該疫苗抵禦 B.1.351 變異株感染的作用不大，而且當時 B.1.351 已經成為了南非的主要流行株。為此，南非政府決定出售該疫苗，等待另一種疫苗。南非如今使用的是美國強生公司的疫苗——臨床試驗顯示，在受試者感染 B.1.351 變異株比例超過 94% 的情況下，強生疫苗預防中重度感染的有效性為 64%。美國 Novavax 公司生產的另一款疫苗（尚未獲準緊急使用）在南非未感染 HIV 的受試者中預防有症狀感染的有效性為 51%。但是，南非威特沃特斯蘭德大學免疫學家、該疫苗在南非臨床試驗的首席研究員 Shabir Madhi 不讚同政府停用牛津–阿斯利康疫苗的決定。他說，此疫苗在防護重症和死亡方麵仍存有希望，但試驗中沒有檢測這種可能性，因為該試驗的主要入組人員都是重症風險較低的年輕人。Madhi 指出，後來有一項倉鼠研究發現牛津–阿斯利康疫苗能預防 B.1.351 引起的臨床疾病。事實證明，新冠病毒比研究人員最初認為的更容易突變，而且新的變異株一直在出現。其中一個變異株叫作 B.1.617.2（也稱 Delta 變異株），最初在印度被發現，目前正在英國迅速傳播，引發人們對其具有超強傳染性的擔憂。英國公共衛生部已經證實，輝瑞–BioNTech 和牛津–阿斯利康兩劑疫苗預防該變異株引起有症狀感染的有效性分別為 88% 和 60%。疫苗預防疾病的作用能維持多久？6 個月裏收集的數據還不足以說明疫苗誘導的免疫應答能持續多久，但我們很快就能從去年 7 月接種第一劑疫苗的臨床受試者那裏得到一批數據。與此同時，一些研究人員正在以自然免疫作為參考。一項針對英國 2.5 萬多名醫護人員的研究發現，感染一次新冠病毒能將再次感染的風險降低 84%，維持時間至少 7 個月。Abu-Raddad 說，卡塔爾一項尚未發表的研究發現，感染一次新冠病毒最多能讓一年內的再感染風險降低 90% 左右。“這似乎表明，針對新冠病毒的免疫力真的很強，”他說，“我相信疫苗調動的免疫力能維持幾個月，甚至一年以上，但願如此。”但埃默裏大學的病毒免疫學家 Mehul Suthar 擔心疫苗誘導的免疫力不如自然感染獲得免疫力那般持久。Suthar 說，他和合作者發現，Moderna 疫苗接種者的抗體水平比實際感染者的抗體水平下降得更快。他說，雖然抗體不是確定免疫力的唯一因素，但這一結果令他擔憂。“我有點擔心疫苗在產生持久的抗體反應方麵沒那麽強，” Suthar 說，“如果考慮到變異株，很顯然我們還要打加強針。”何時需要打加強針還要看抗體水平的下降速度——它們可能急劇下降或保持在低水平。一項建模研究估計，低水平抗體足以提供針對重症的強力保護。但是，輝瑞首席執行官 Albert Bourla 說，他預計打完輝瑞–BioNTech 第二針後的 8-12 個月就需要打加強針。5 月 19 日，英國政府宣布已資助一項研究，研究對象在接種完第一種疫苗兩劑後至少 10-12 周時，再接種 7 種不同的新冠疫苗之一作為加強針。初步結果預計在 9 月份公布，正好能趕在英國冬季前對最易感人群開展加強針接種計劃。美國國立衛生研究院也對一些受試者進行了加強針研究，這些人已經在 2020 年 3 月就啟動的一項早期臨床試驗中接種了第一針。疫苗研發機構還在研究針對特定變異株的加強針。Moderna 發布的初步結果表明，使用來自 B.1.351 變異株刺突蛋白序列的加強針能提高中和新冠病毒的抗體滴度，對 B.1.351 變異株的效果尤其好。即使免疫力開始減弱的時間確實比他希望的要早，但 Abu-Raddad 樂觀地認為免疫力不會完全消失。他說：“如果讓我現在就打賭，我會說即使預防感染的免疫力消失了，對重症的免疫力依然在。”疫苗阻斷傳播的作用有多大？對已獲授權疫苗開展的主要臨床試驗明確了疫苗是否能夠安全預防有症狀感染。但阻斷病毒傳播對於結束疫情也至關重要，況且大多數這類臨床試驗並未統計會促進病毒傳播的無症狀感染。研究人員一直在填補這一空白，目前得到的數據看起來很不錯。強生公司公布的臨床試驗結果表明，其疫苗預防無症狀感染的有效性為 74%。研究輝瑞–BioNTech 疫苗在以色列使用情況的研究人員發現，接種疫苗可讓感染者體內的病毒數量最多減少 4.5 倍，意味著他們將病毒擴散到環境中、傳染他人的可能性更低。英國公共衛生部的一項研究發現，即使隻接種一劑輝瑞–BioNTech 或牛津–阿斯利康疫苗，也能將感染者傳染家庭成員的概率最多減少 50%。“所有疫苗可能有些相似的效果，”劍橋大學病毒免疫學家 Michael Weekes 說，“總之，結果是相當樂觀的。”但是，由於數據並不完整，這些研究通常需要依靠推斷來得出結論——例如，要假設病毒載量較低意味著傳播也會減少，加州大學聖迭戈分校傳染病專家 Susan Little 說。Little 在美國 30 多所高校開展了一項大型試驗，旨在確定疫苗接種者感染他人的頻率。該試驗將學生隨機分組，有些學生接種 Moderna 疫苗，有些學生推遲四個月再打疫苗。研究人員將每天檢測參與者的感染情況，並對他們的密切接觸者進行每周兩次的冠狀病毒檢測。Little 和她的同事想用高質量數據為今後的重要決策提供支持。“隨著人們重返工作崗位，從政策層麵看，學校、用人單位、公共交通是否應該強製要求接種？”她問道，“打了疫苗的人還要戴口罩或保持社交距離嗎？”就在 5 月 13 日，美國疾控中心修訂了關於戴口罩的指南，稱完全接種疫苗的人在某些公共場所可以不戴口罩。但 Little 也表示，美國的大量疫苗供應使這項研究難以招到參與者。Kim 說，變異株的傳播可能會使情況更加複雜。他警告說，如果疫苗降低變異株感染者病毒載量的能力減弱了，疫苗阻斷傳播的能力也會相應下降。“病毒傳播的確是一個難題，” 他說，“一個未知變量是變異株將如何影響傳播。”科學家如何看待疫苗安全性？各國接種新冠疫苗的速度是空前的，建立疫苗安全監測係統的速度也毫不遜色。一些疫苗的臨床試驗涉及 4 萬多名參與者，除了接種後常見的少數不良反應外（如注射部位疼痛、發熱、惡心）幾乎沒發現什麽副作用。“我們總說沒有疫苗是百分百安全的，” Meissner 說，“但這些疫苗的安全性非常好。”在輝瑞–BioNTech 疫苗開打後不久，一些地區報告了被稱為過敏症（anaphylaxis）的嚴重過敏反應。但 Meissner 說，進一步研究表明，Moderna 和輝瑞–BioNTech 疫苗出現過敏症的風險並不比其他疫苗高多少，而且這些反應可以在接種中心得到救治。輝瑞–BioNTech 疫苗引起過敏症的概率約為每百萬劑 4.7 例[18]，而任何疫苗的這一概率估計在百萬分之 1.3。更令人擔憂的是，牛津–阿斯利康和強生疫苗的接種者出現了非常罕見的血栓綜合征。這種綜合征首次在歐洲報告，並與接種牛津–阿斯利康疫苗有關，症狀包括非常見部位（尤其是大腦和腹部）出現血栓以及血小板減少——血小板是促進血栓形成的細胞碎片。這種症狀有時候會致命，但監管機構已反複證實，對許多人而言，感染 COVID-19 的風險比出現血栓綜合征的風險更大。歐洲藥品管理局的結論是，每 10 萬名疫苗接種者中可能會有 1 人會發生這種情況。研究人員仍在奮力尋找疫苗導致這種綜合征的原因（參見：新冠疫苗和血栓確定相關嗎？五問五答）。但隨後美國在強生疫苗受種者中也發現了類似病例，但發生頻率僅為每百萬人中約 3.5 例。為此，研究人員猜測該綜合征可能與疫苗所使用的將新冠病毒刺突蛋白基因送入細胞的滅活腺病毒有關。自從發現該綜合征以來，英國建議 40 歲以下人群接種另一種疫苗，因為他們感染後出現並發症的風險非常低；美國也一度暫停了強生疫苗的接種，如今已重新恢複。但在丹麥，牛津–阿斯利康疫苗已於 4 月停產，政府建議已經接種過一劑的人去接種輝瑞–BioNTech 或 Moderna 的 mRNA 疫苗作為第二劑。還有調查顯示，光是圍繞這些疫苗安全性的爭論就足以打擊公眾信心了。“對疫苗安全性的定義是什麽？” Meissner 說，“十萬分之一或許聽起來很安全，但有人可能會說‘百萬分之一？如果那個人正好是我呢？’”以色列衛生部正在研究輝瑞–BioNTech 疫苗與心肌炎的可能聯係。目前為止，大多數心肌炎病例的症狀都很輕，主要發生在 16 至 19 歲的男性中。疫苗對疫情進程有何影響？在多個疫苗接種率很高的國家（包括以色列和英國），新冠死亡人數和住院人數出現了急劇下降。經英國公共衛生部門統計，疫苗已經挽救了 1.3 萬名 60 歲以上老年人的生命。英國超過 1/3 的人口已經完全接種了疫苗。但是，這些國家在接種疫苗的同時也嚴格保持著社交距離。相比之下，智利今年初展開了浩浩蕩蕩的疫苗接種行動，因此取消了保持社交距離的要求。截至 4 月，盡管該國是世界上疫苗接種率最高的國家之一，但其重症監護病房仍擠滿了新冠患者。一旦接種人群達到一定規模，放鬆封鎖和社交距離限製或許是可以考慮的。例如，以色列在約一半成年人口完成接種後逐漸放寬了大部分限製，其感染率也一直維持在低位。美國的感染率也在下降，其完全接種的成年人超過了 40%（見“保護不均”）。塞舌爾（總人口不到 10 萬）在 5 月初就有 60% 以上的成年人接種了疫苗，是世界上疫苗接種率最高的國家，但即使是這樣，塞舌爾的感染人數還是出現了激增，隻不過死亡人數相對較少。Kim 說，目前尚不清楚此次暴發的原因以及新冠變異株是否為罪魁禍首。但他說，即使一個國家已經達到了很高的接種率，慢慢放寬限製也是有用的。“也許我們應該記住，每次我們看到數字下降就會鬆懈，放寬限製後，感染人數又會回升，”Kim 說，“這是所有事件帶給我們的教訓。”對於世界大部分地區（尤其是中低收入國家）而言，供應不足意味著疫苗可能對今年的疫情沒有影響。Madhi 說，他不認為正在南非推進的接種計劃是防止第三波疫情的主要“功臣”。他預計到 6 月底，當所有 60 歲以上人群都打好第一針時，社交距離和其他措施可能已經遏製住了國內迅速增長的感染人數。而在印度，接種率低、強力變異株、大規模社會流動這些因素被認為共同導致了可怕而不幸的病毒暴發（參見：單日新增超 30 萬例，變異病毒橫行：印度的新冠疫情怎麽了？）。雖然一些富裕國家能夠預訂大量疫苗，但許多中低收入國家不得不湊合著使用。世界衛生組織的目標是到今年底為這些國家 20% 的人口接種疫苗。“這不會成為他們今年主要的退出策略，”倫敦衛生與熱帶醫學院傳染病建模師 Mark Jit 說，“他們也許這要等到 2022 年，等到疫苗供應不再吃緊時。”也就是說，這些國家可能需要大量依賴社交距離、戴口罩和檢測追蹤的手段。Kim 說，即使是在疫苗接種率很高的國家，曾經對群體免疫的渴望（人群中建立了足夠的免疫屏障防止新冠傳播）也已經消散了。“現在，隨著變異株的大量出現和疫情繼續不受控地暴發，群體免疫看起來更不可能了，” 他說，“除非低收入國家能和高收入國家一樣完成接種，否則疫情對我們的衝擊還將持續。