尚不會走路，先學會抗癌（上）

1. 發病

在中國，平均每分鍾就有7人確證癌症。癌症，已經變成這個時代最有影響力的疾病。
 
雖然都是癌症，但是大家走上抗癌道路的契機不一樣，有的人因為便血，有的人因為腰疼。
 
而欣欣，則是因為有皮下出血點。欣欣不知道皮下出血是什麽，更不知道癌症是什麽，因為欣欣才半歲。
 
2018年2月，欣欣的皮下出血點已經出現了兩個月，又發燒4天，父母帶他到醫院治療。
 
血液檢查發現，欣欣的白細胞數過多，紅細胞和血紅蛋白偏低，血小板計數隻有正常低限值的一半，淋巴細胞比例過高，中性粒細胞比例偏低，單核細胞比例偏高，嗜酸性粒細胞百分比偏低。B超顯示脾髒稍大。
 
因為尿液細菌培養顯示大腸埃希菌陽性，因此使用頭孢曲鬆抗感染治療。很快，雙下肢出血點基本消退，欣欣也不再發熱了。但是，欣欣開始拉肚子了，每天要拉肚子10多次，都是黃黃的稀水。經檢查，有輪狀病毒感染，隻能補液治療，幾天後，腹瀉次數逐漸減少。
 
2月底，尿液檢查出屎腸球菌，欣欣接受了頭孢克肟抗生素治療。
 
同時，骨髓活檢分析：骨髓形態正常，增生活躍，巨核細胞增生活躍。
 
兒科專家會診意見為：繼發性骨髓增生異常（MDS）。
 
MDS屬於惡性造血幹細胞疾病，因為正常產生受到影響，患者的紅細胞、血小板和成熟粒細胞有不同程度的減少，還會出現功能缺陷，通常會引起貧血、出血和感染風險升高。MDS有轉化成急性髓係白血病的風險。
 
但是MDS常見於較年長成人，一般確診中位年齡≥65歲，在50歲以前的發病率為0.5/100,000[1]。在少數兒童MDS病例中，發病年齡中位數為6歲[2]。如果欣欣真是MDS，那將是一個非常罕見的病例。
 
在血常規檢查中，白細胞、紅細胞、血小板偏低都是MDS的特點。白細胞偏低造成患者容易感染，紅細胞偏低導致貧血，而血小板偏低，則會導致容易出血、以及像欣欣所出現的皮下出血點。
 
欣欣也查了鐵、維生素B12、葉酸這些跟貧血有關的指標，都正常，說明不是因為缺乏這些維生素或元素才導致貧血。這些都是診斷MDS時需要排出的貧血原因。
 
欣欣也做了地中海貧血篩查，也排出了這個可能導致貧血的原因。
 
但要想確診MDS，需要進行骨髓檢查，要結合細胞形態學、細胞化學、免疫表型、遺傳學和臨床指標來做出判斷[3]。
 
欣欣隻做了骨髓細胞形態學檢查，而且按照要求，需要至少500個細胞，但是欣欣的骨髓樣本隻有200個。檢查獲得的結果並不確定。
 
3月2日，欣欣出院了。出院診斷書這樣寫到：1.繼發性骨髓增生異常。2.原發性骨髓增生異常綜合征待排。3.泌尿道感染。4.病毒性腸炎（輪狀病毒）。

2. 迷惑

2018年4月初，欣欣出現上呼吸道感染症狀，又住進了醫院。
 
欣欣又做了一次骨髓穿刺複查，從形態學結果來看，主要是淋巴係統增生，而且有12.0%的細胞是異常淋巴細胞；粒、紅係統增生明顯抑製；也有一部分原始巨核細胞。
 
從骨髓穿刺後流式細胞學檢查結果來看，原始巨核細胞占21.35%，所以病情應該是急性髓係白血病（AML）中的M7型（AML-M7），也稱急性巨核細胞白血病。
 
但是，對血液樣品的檢測沒有看到明顯的單核／紅係／巨核係列分化標記物表達，隻能判斷是除M3型之外的AML，
 
對比骨髓免疫表型和外周血免疫表型的結果，雖然並非完全一致，但是可以判斷都是AML，不是MDS。
 
雖然欣欣到底是什麽病還是沒有完全清楚，但是經過舒普深抗感染、輸血小板、輸紅細胞懸液等處理後，體溫恢複正常了。在住院一個8天後，欣欣出院了。
 
可是，出院後沒幾天，欣欣又開始發燒，起初是低燒，無咳嗽、咳痰、無流涕、無腹瀉、尿頻、無寒戰等症狀，服用頭孢克肟顆粒後症狀沒有明顯好轉。
 
4月23日，欣欣體溫最高達39℃，第二天還是持續發燒，隻好再次入院。
 
這一次，做了陰囊、睾丸、附睾、腎髒、輸尿管、膀胱的超聲檢查，沒有看到明顯異常。

3.會診

到底是什麽病？到底要查什麽？到底怎麽治？

 

因為欣欣屬於一個罕見的疾病，對病情的診斷撲朔迷離，主治醫生建議欣欣的父母參加有美國醫生參加的會診，以獲得對病情正確診斷，並製定合理的治療方案。

 

通過MORE Health (愛醫傳遞)，聯係到了美國著名兒童醫院全國兒童醫院血液腫瘤學和骨髓移植科主任Jeffery Auletta醫生進行會診。

Dr. Auletta是美國著名的兒科血液病與骨髓移植專家，也是美國國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）感染和免疫重建工作委員會聯合主席。

 

在仔細看了欣欣的病情之後，Dr. Auletta認為目前可以假定是M7型AML。

 

但是，因為外周血和骨髓檢查之間免疫表型不一致，Dr. Auletta 博士建議再次進行骨髓穿刺活檢以確認。

 

敲黑板！

AML－M7要獲得準確的判斷，必須要對於骨髓穿刺獲得的樣本進行細胞形態學、流式細胞和細胞遺傳學等多方麵的分析。

 

同時，還需要進行腰椎穿刺，以確定治療前的腦脊液基線情況，並進行鞘內注射阿糖胞苷治療。

 

欣欣還需要做的一個檢查，是唐氏綜合征，包括身體特征檢查和遺傳學檢查[4]。

 

為什麽要做這個檢查呢？

 

從臨床實際操作來說，患者是否是唐氏，將會影響治療的強度，而且因為唐氏患者與治療相關的不良反應和死亡率較高，比如因為感染和器官毒性所導致的治療失敗，所以唐氏患者需要減少強度治療[5]。

 

但有一個好消息是，唐氏患者中癌變的幼稚細胞對柔紅黴素和阿糖胞嘧啶的治療更加敏感 [6]。所以對於M7型AML來說，如果是唐氏綜合症，治療之後的預後會比非唐氏的患者更好 [7, 8]。

 

因此，搞清楚患者是否是唐氏綜合征，這對於治療M7 型AML至關重要。

 

還有一個比較重要的問題，就是需要檢測與AML相關的遺傳學變異[9] 。

 

之前欣欣也做了基因檢查，但是檢查都不到位，在4月13日的融合基因篩查中，未包括與AML相關的基因突變；後來在4月26日的FISH檢查中，雖然覆蓋了部分基因，但是並不全麵。

 

在做完這些檢查之後，就可以製定合理的治療措施了。

 

假設患者是非唐氏的M7型AML，屬於高風險疾病，就先要用常規化療進行誘導治療，再強化治療，並需要準備好進行同種異體造血幹細胞移植。

 

除了對白血病的治療，由於這類患者本身免疫係統就出了問題，化療也會造成損傷，所以患者發生感染的風險較高，特別是侵入性真菌感染（IFI）和肺囊蟲感染。

 

如果出現了這幾個症狀，發生感染的風險就會比較高了：淋巴細胞減少、嗜中性粒細胞減少，IgG血液水平太低。

 

很不幸，欣欣都有這些問題，難怪不停地發燒，不停地輪換抗生素、抗真菌藥物。

 

Dr. Auletta給出了預防感染的幾個操作：

 

操作1. 要進行病毒感染基線評估和監測。可以使用PCR定量檢查一些常見病毒。

操作2. 進行真菌篩查和監控。可以監測血清半乳甘露聚糖和Beta D葡聚糖。

操作3. 進行肺部感染的診斷工作。可以進行呼吸道病毒FilmArray或PCR檢查。

操作4. 對於抗微生物感染的預防治療，可以考慮如下一些措施：

肺囊蟲：使用複方新諾明，戊雙脒

真菌：使用伏立康唑（需要注意藥物相互作用，並監測毒性）

細菌：考慮左氧氟沙星（需要監測心電圖，及時發現QT 間期的延長）

使用靜脈注射免疫球蛋白，維持IgG水平> 8 g/L

4.答疑

在對欣欣的病情判讀之後，Dr. Auletta也通過視頻，回答了欣欣的父母和國內主治醫生的一些具體問題。

問：患兒化療治療是不是有風險？如何提高用藥安全性？按目前嬰兒體重，阿糖胞苷和柔紅黴素劑量如何把握？

答：考慮到這個孩子的年齡、出現了晚期白血病的症狀（肝髒和脾髒腫大），而且目前有感染狀況（發熱，肺部感染），因此治療確實會有高風險，包括對藥物的不良反應，甚至有危及生命的風險。

 

考慮到孩子的年齡和假定體表麵積<0.6平方米，化療應按mg / kg而不是mg /平方米給藥。

 

在我們醫院使用的誘導化療方案中，阿糖胞苷靜脈注射劑量為3.3mg / kg ， 每12小時給藥一次，共20次。

 

柔紅黴素劑量為1.7mg / kg （如果體表麵積 <0.6平方米），每隔一天靜脈一次，總共三劑。

 

鑒於患兒年幼，如果服用任何額外的蒽環類藥物時，每次都需要超聲檢查，以監測心髒功能。

問：已使用過羥基脲，會幹擾髓活檢結果嗎？

答：羥基脲隻是一種暫時性化療，它幹擾骨髓檢查結果的可能性不大。

問：能否提供嬰兒化療的書麵護理指南與營養指南？

答：接受這種強烈的化療後，患兒會出現發燒和中性粒細胞減少症，並有侵入性真菌感染和其他機會性感染的重大風險，如肺囊蟲（以前稱為PJP）。患兒需要有防護措施，護理人員需要穿戴醫護袍和手套等。 患兒還應該接受抗微生物藥物的預防治療（見前麵）。 最後，他會患有明顯的粘膜炎，無法從胃腸道吸收食物。 另外，由於化療的相關作用，他將有分解代謝的問題，需要攝入額外的卡路裏。 因此，他需要補充營養，最終需要全麵腸外營養（TPN），並根據年齡適當調整糖、蛋白質和脂肪乳以及維生素和礦物質。 具體的問題需要谘詢營養師。

問：嬰兒AML－M7，如非唐氏綜合征患兒，平均治愈率多高？

答：一般來說，童年AML的治愈率約為65％。是否有不良的細胞遺傳學特征、是否對化療有很好應答，這些具體的情況將決定孩子的預後和是否需要造血幹細胞移植。

 

另外，這個孩子可能患有的是先天性AML，這也會對預後產生負麵影響。

 

一般而言，非唐氏綜合征AML的預後不如唐氏綜合征相關的AML。由於M7型 AML在兒科中罕見，特別是沒有唐氏綜合症時，因此很難提供治愈的比例。

問：現在還需考慮嬰兒MDS轉M7、髓係淋係雙表型混合型白血病、先天性嬰兒白血病這三種情況的可能或治療策略嗎？

答：如果臨床上安全可行，應該再次進行骨髓穿刺/活檢以確認AML的類型。如果患兒的疾病是從MDS，先天性AML或雙係疾病轉變為AML，那麽患兒需要進行造血幹細胞移植作為鞏固治療，但這是在他對誘導化療和隨後的強化化療出現很好的應答之後。

5. 治療

 

在第一次會診後，欣欣的造血腫瘤基因變異（融合基因）檢測報告出來了，未檢測到融合基因突變（包括RBM15-MKL1）；但是如下三個基因發生突變：GATA1（缺失移碼），IKZF1（無義突變），DDX11（錯義突變）。

 

此外，Dr.  Auletta 建議的一些檢測也完成了：

 

染色體核型分析檢查結果表明，欣欣染色體正常，沒有唐氏綜合征。

骨髓穿刺活檢：“骨髓中非典型細胞的彌漫性生長，免疫表型CD34+， CD61+，與急性髓細胞性白血病 M7型相符。

 

2018年5月底，欣欣開始了化療，使用阿糖胞苷+去甲氧柔紅黴素+依托泊苷＋6-硫鳥嘌呤。化療後第七天開始，因肺部感染，欣欣持續10天發燒，腹瀉（一天十多?），最高體溫42℃，先後給予美平、天解、特治星、舒普深、複達欣、斯沃、阿奇黴素等藥物抗細菌，卡淨、鋒克鬆、伊曲康唑等抗真菌感染；最後改為呱拉西林+他唑巴坦＋伊曲康唑+米卡芬淨抗感染，體溫最後得到控製，恢複正常。

 

6月初進行了骨髓穿刺活檢，發現粒細胞減少，紅細胞和有核紅細胞的增生受到顯著抑製。

 

白血病微小殘留病灶（MRD）檢測發現：CD34+細胞比例隻有0.04％，沒有CD41、CD56表達，母巨核細胞和幼巨核細胞胞沒有免疫異常表現。檢查的結論是：MRD< 0.01％，意味著檢查不到癌細胞了！

 

但是，6月6日胸部CT檢查發現，雙側都有斑片狀高密度陰影，與4月28影像相比有所增大。

6. 再答疑

 

對於這個階段的檢查和治療，Dr. Jeffery Auletta做出了解讀：

 

中期疾病評估確認了該兒童患有獲得性骨髓衰竭/代償性疾病，有著巨核母細胞免疫表型（CD34+ CD41+ CD56+），有GATA1，IKZF1和DDX11等細胞遺傳學突變。

 

目前還不清楚是否欣欣的骨髓中也有白血病母細胞，因為5月15日的骨髓活檢報告中表述為“骨髓中非典型細胞彌漫性增長”。假設這些都是母細胞， 且> 20％，那麽這個孩子一定是M7型急性髓細胞性白血病 。

 

不管欣欣的骨髓疾病最初是MDS，還是M7型AML，或者是由MDS轉變的M7型AML，隻要母細胞的百分比得到確認，治療都是相同的：采用傳統的針對AML的化療，使疾病先達到完全緩解（CR1），然後進行異體造血幹細胞移植來鞏固治療。尤其在下列高風險的情況下，移植非常有必要：兒童有潛在的MDS，以及有高風險特征（包括年齡<12個月，嬰兒急性白血病）和非唐氏綜合征性 M7型AML[9]。

 

現在出現的一個情況是，6月5日的骨髓穿刺結果顯示MRD< 0.01％，是否可以判斷為欣欣已經獲得完全緩解了呢？

 

並不是這樣的！革命尚未成功，萬不可掉以輕心！

 

在做這個檢查時，患者正在化療期，血細胞計數都會處於最低值，該結果不能用來判斷疾病狀態是否為完全緩解（CR）。

 

因此，要正確評估疾病緩解的情況，需要在患者外周血細胞數恢複後重新進行骨髓檢查（ANC>500，血小板> 50，且沒有輸血情況下）。

 

針對國內主治醫生的具體治療問題，Jeffery Auletta博士也給出了詳細回答：

問：在美國，對於非唐氏綜合症的嬰兒M7型AML，如何治療？下一步是否需要移植？基於CR情況，如何確定移植的時機和方案？

答：非唐氏 M7型患者按照AML的治療方案先進行化療。考慮到患兒的具體情況，屬於高危AML，如果化療後疾病達到緩解，就可以將異體造血幹細胞移植作為下一步的鞏固治療[9]。

 

移植的時機取決於什麽時候能找到合適的供體以及患者的疾病緩解的狀況。供體要求HLA匹配，總體健康狀況沒有問題，沒有傳染病。

問：血液腫瘤全基因突變檢測顯示：兩個明顯的相關基因突變：GATA1，IKZF1和潛在的相關突變DDX11，以及其它37個不常見的基因變異。這些基因突變和變異是否對患者的預後和治療策略有重要意義？有沒有靶向的藥物或療法？

答：如果確保這個孩子不是唐氏綜合征，那這樣的情況下如果出現體細胞GATA1突變，患者的預後非常好[8] 。

 

IKZF1（無義突變）和DDX11（錯義突變）的預後意義目前尚不清楚。據我所知，目前沒有靶向的治療方案[10] 。

問：GATA1和IKZF1的同時突變是高風險的標誌嗎？據文獻報道，前者基因突變常見於髓係白血病，後者多見於淋巴係白血病。應該考慮是混合型白血病嗎？

答：混合表型急性白血病（MPAL）包括有雙表型（髓係，淋巴），雙譜係型（T細胞，B細胞淋巴母細胞型）和無譜係未分化的白血病。B細胞譜係標誌物為CD19，以及CD10, CD22和CD 79a；而T細胞譜係則有CD3。具體的治療應該依據遺傳學、形態學和細胞遺傳學所定義的主要表型來進行[11]。

 

在欣欣的檢查結果中，沒有發現B細胞和T細胞的免疫表型特征，主要表型是髓樣。因此，根據目前的檢查結果，不太可能是MPAL。

 

雖然IKZF1不常見，但根據所發表的診斷標準，我不會將此兒童的疾病分類為MPAL。

問：GATA1基因突變對預後和治療是有利還是不利？這種基因突變是否會影響對移植的決定？GATA1突變患者是否有特殊治療方法？

答：前麵說過，在非唐氏綜合征性兒童M7型AML中，如果體細胞存在GATA1突變，但是又沒有融合基因突變時，預後較好[8]。
 
但是，這個孩子確實有高風險的疾病特征（嬰兒時發病，由MDS轉化的M7型 AML，治療有延誤），從而應該考慮使用異體造血幹細胞移植作為鞏固治療手段。這個不會因為GATA1基因突變所改變。

問：如果做移植手術，父母可以作為捐獻者。是否有必要考慮患者的基因突變是體細胞突變還是種係突變？考慮到患者癌症家族病史- 患者的祖父死於口腔癌，祖父的妹妹也患有口腔癌和乳腺癌，父母是否應該接受基因突變檢測？如果患者的父母做為移植的供體，基因突變被遺傳，會不會影響移植效果？

答：是的，有遺傳性家族性MDS/AML綜合征的報道。雖然與患者疾病相關的基因突變發生在體細胞裏，但鑒於癌症家族史，建議進行遺傳谘詢。

問：在美國，對AML-M7，是否有任何新的療法，如細胞治療和免疫療法？是否有新的藥物可用？

答：據我所知，沒有可用的靶向治療藥物。免疫療法將保留用於複發或難治性疾病，可加入使用免疫療法的臨床試驗。請參閱clinicaltrials.gov。

問：患者已經檢測了外周血白血病中相關的500個融合基因，沒有檢測到明顯的融合基因。請參閱2018-04-23的基因檢測報告。 您是否建議重新檢查AML-M7相關融合基因， 以為下一步谘詢做準備？

答：嬰兒M7型AML通常與t(1;22)(p13;q13)/RBM15-MKL1相關。盡管基因檢查報告表明該融合蛋白是陰性的，但是樣品取自外周血而不是骨髓。為確保融合基因是正確測試結果，應對最近的骨髓進行測試。

問：在化療和骨髓抑製期間，是否進行正常母乳喂養？如何降低感染風險？

答：是的，隻要母親健康，沒有感染病症，乳房/乳頭皮膚的沒有破損或感染，並且該兒童沒有粘膜炎或口腔病變，就可以母乳喂養。為確保足夠的營養，兒童可能需要補充營養。

問：檢測到的遺傳變異是否表明孩子患有先天性白血病？

答：不是。

問：根據孩子的發病時間表，孩子是否患有先天性白血病？它是遺傳性的嗎？這是否與癌症家族史有關？根據疾病發展過程的時間表，是否MDS轉化為AML-M7？

答：基於疾病出現不到12個月，該小孩患有嬰兒型急性白血病。在我的印象中，這是不可遺傳的，因為與兒童M7型 AML患者的體細胞突變有關，但鑒於其強烈的癌症家族史，建議對該家族進行基因檢測。

7. 小結

因為對欣欣的治療比較焦慮，欣欣的父母和國內主診醫生提出了很多問題。會診學到的重點是什麽呢？我們來捋一捋：

欣欣是M7型AML，需要常規化療；
因為是非唐氏，高風險，需要做造血幹細胞移植；
因為有GATA1突變，隻要按照這個標準治療操作，不但可以獲得完全緩解，還能獲得治愈！

（欣欣抗癌的故事很長，不是一天就能說完。你如果看到這裏，你的學習態度已經打敗了99%的人！先讓眼睛休息一下，後續的治療且聽下回分解。）

MH

 

 

 

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