閑談新冠疫苗

閑談新冠疫苗

                             微小的世界     

 古往今來人類社會對付傳染病的三板斧是①控製傳染源，②切斷傳播途徑，③接種疫苗；常見的傳播途徑有通過飛沫/氣溶膠傳播的流感，通過體液傳播的乙肝，通過蚊子傳播的登革熱，通過食物/水傳播的霍亂甲肝等等，因此需針對不同的傳播途徑采取相對應的隔離保護措施。2019底新發於武漢的新冠疫情特點是病毒通過飛沫/氣溶膠/空氣進行快速傳播，由於缺乏有效的抗病毒藥物治療，加上疫苗開發的艱辛與漫長，因此隔離成為我們對付新冠這類傳染病的唯一的有效手段，隔離措施包括戴口罩與限製社交活動（封城），既可控製傳染源又切斷其傳播途徑，因而效果明顯，故新冠疫情在中國大陸得到有效的控製，完全得益於中央與地方各級政府嚴格的強製隔離措施以及百姓的配合。

民主化的美國社會具有聯邦與州政治分治化，種族信仰多元化，公民權利神聖化等錯綜複雜的特性，因此麵對傳染性極強的新冠病毒傳播時，推行與采取強製嚴格的隔離措施根本不具備可行性，聯邦政府與州政府甚至市區政府都各自為政，因而出現效率低下，自相矛盾也就不足為奇了，而普通百姓對政府及科學權威的挑戰也導致了隔離措施難以為繼，在既無疫苗又無有效的抗病毒藥物的環境下也就隻能裸奔一段時間了，最終導致新冠疫情在美國這樣一個科技超一流的國家肆虐橫行，有超過3千萬人感染，60多萬身亡，在美國曆史上留下了極其慘疼的教訓。

 疫苗是人類社會戰勝重大傳染病的的強大武器，更是我們個人的立身之本，這一點在新冠大流行上得到很好的驗證。科學技術是研發疫苗的唯一依靠，目前世界上質量最高的幾款疫苗都是美國製造或利用美國技術製造的，而代表現代科技水平的mRNA新冠疫苗充分體現了美國強大的創新能力，雄厚的基礎研究，高效的成果/專利轉化能力，強大的工業化產能。憑借這些疫苗，加上一定的隔離措施，美國在與病毒搏鬥中逐站上風，走上了慢慢控製疫情的正確道路，從去年12月中旬開始接種新冠疫苗，到5月底已有超過60%的成人施打了第一劑疫苗，加上近期mRNA新冠疫苗在12-18歲青少年人群的接種，目前正向7月4日之前達到70%的全民免疫率前進，從而接近群體免疫的保護，因此有人樂觀地認為美國現在的抗疫形勢已勝利在望。

 mRNA新冠疫苗簡要原理：mRNA疫苗在進入人體後可指令我們身體相應的細胞製造病毒特異的S蛋白從而誘導我們的免疫係統產生特異性中和抗體，進而保護疫苗接種者免於病毒的入侵感染。作為一項革命性的技術，mRNA疫苗比傳統的滅活疫苗有諸多優勢，如研發時間短，誘導中和抗體效價高，保護效果更好，且容易調整結構以應對變異株，生產過程不需要病毒培養與分離等嚴格的3級生物安全措施（BSL-3）等。如果用我們生活中的例子來比較滅活疫苗與mRNA疫苗，就猶如80年代普通桑塔納與如今的特斯拉，在軍事裝備上猶如普通航空炸彈與巡航導彈的明顯差別。mRNA 新冠疫苗的研發，奠定於賓大醫學院的匈牙利裔科學家 Katalin Karikó 及其導師Weissman 的基礎原創性研究，女主人翁 Katalin 人生經曆充滿曲折，科研生涯多次麵臨終止但她始終堅持，她的經曆就是許許多多外國人在美國成就科學人生的故事，到現在為止她依然隻是賓大的一位兼職副教授。鑒於她與Weissman的原創性研究，應該說獲得諾貝爾生理醫學獎是眾望所歸。

針對新冠疫情歐美國家發出三種五款疫苗，分別是輝瑞-BioNtech、Moderna的mRNA疫苗 ，強生（JJ）和牛津（AZ）的腺病毒載體疫苗，Novavax的重組蛋白疫苗；由於輝瑞疫苗接種副作用小於Moderna （與接種劑量有關，輝瑞為30微克，Moderna為100微克），加上輝瑞巨大的工業化產能，因而成為疫苗接種的首選。Novavax的重組蛋白疫苗有非常高的保護率，副作用少，唯一遺憾的是研發進度有些滯後，目前正在等待FDA的緊急授權使用；兩款腺病毒載體疫苗（強生與AZ）隻需要一劑接種即有70-80%的保護率，可在4度環境下運輸保存，適合於旅行及緊急狀況下的施打，由於采用活病毒為載體，副作用較多，並有嚴重的血栓的死亡個例。綜上所述，在有選擇的基礎上，美國境內的疫苗接種優先順序是：輝瑞、Moderna、Novavax, 強生和牛津疫苗。現在美國很多地方隨時可以接種疫苗，無需證明你是合法、非法或者旅客，因此出現一個有趣的現象--拉美與東南亞，台灣等富商紛紛包機前來美國接種疫苗。

 針對新冠疫情，要達到群體免疫取決於兩個關鍵因素的疊加：①是疫苗保護率，②是人群的接種率，缺一不可，而群體免疫的指標又與病毒傳播能力（R0值）呈正相關。以新冠病毒傳播力R0=4計算，則需要每四個人中有三人具有免疫力才能終止病毒繼續傳播，因此群體免疫值應為75%。以輝瑞mRNA疫苗為例，以保護的有效率為95%計算，疫苗接種率為74%就可以達到70%的人群保護率從而接近群體免疫的目標。以色列疫情發展與輝瑞mRNA疫苗接種的雙曲線充分展示了疫苗的強大作用，實現群體免疫的以色列民眾已恢複到新冠之前的生活狀態，有關的數據與分析詳見於Nature Medicine 發表的專業論文。

 美國抗疫勝利的曙光在即，但目前在疫苗接種的推廣上依然是阻力重重，一方麵是反智反科學反疫苗的聲音在某些地方有一定的市場，另一方麵是科學界與民眾的擔憂，無論是新冠病毒還是其mRNA疫苗都是全新的，存在許多未知性，對mRNA疫苗的有效性特別是長期副作用尚待觀察與研究，因此美國各級政府與科學家正在努力，力爭免疫目標的實現。針對新冠疫情世界大流行出現的缺苗少藥的困境，近期美國出台了援助新冠疫苗的馬歇爾計劃，利用其強大的工業化產能源源不斷地將mRNA疫苗和強生/牛津腺病毒載體疫苗無償地推廣到全世界，重塑美國在世界的領導力。

 在采取強製隔離措壓製施新冠疫情的同時，中國政府緊急啟動新冠疫苗研發的策略，科學工作者在2020年2-3月間先後成功研製出兩種新冠疫苗--腺病毒5型為載體的新冠疫苗和滅活疫苗，開創了世界的先河，成為中國速度的典範。下麵對這兩種疫苗的性質及其保護效果作簡要的分析。

 所謂新冠滅活疫苗，就是將分離的新冠病毒進行細胞培養增殖，然後收集大量的成熟病毒進行純化與滅活處理，與免疫佐劑（鋁鹽等）按一定的比例混合後形成，是疫苗生產中最古老的技術，製備工藝成熟，保存運輸方便。因此往往成為發展中國家應對傳染病的首選，應對新冠這樣的新發傳染病時是無奈而唯一的選擇。總的來說滅活疫苗對病毒性傳染病的效果一般或較差，需要添加免疫佐劑進行輔助，接種2-3次才有效果，副作用較多。世界衛生組織評估後認為該疫苗對老年人群的安全性與保護性均不可信，因而不建議采用。另外由於生產過程中需在3級生物安全措施（BSL-3）下進行病毒培養與分離，導致初期生產成本較高。滅活疫苗對新冠病毒的原生株（武漢分離）的結果差強人意，科學家認為其對新冠病毒的各種變異株效果可能會更差。新冠滅活疫苗的研發既反應了當今中國的科技水平，又展示出中國科技思維的墨守成規。

科興與國藥兩款滅活疫苗已經通過世界衛生組織（WHO）緊急授權使用，主要是世界大流行的困境所致，目前許多國家根本沒有疫苗可以進行選擇接種。但科興與國藥在國外的三期臨床試驗其保護效果存在較大爭議，阿聯酋78%的保護率是基於疫苗組兩輪排除46% PCR陽性病例後得出的數據，如果不進行這樣的校正，其保護率僅為56%。小國賽舍爾超過60%以上的人群接種過疫苗，以國藥新冠滅活疫苗為主，但其疫情近期出現反彈；歐洲的塞爾維亞在接種新冠滅活疫苗的老年人群中有29%沒有出現可檢測的抗體；巴林的一部分完全接種新冠滅活疫苗者不得不再進行輝瑞mRNA疫苗的補種。因此科學上應該奉行實事求是的原則，篩選可疑陰性的新冠滅活疫苗者進行及時補種或加種一劑其它種類的新冠疫苗。

 世界上采用腺病毒為載體的新冠疫苗有四款，分別是中國的康希諾，英國阿斯利康（AZ），美國的強生，俄國的衛星。與滅活疫苗相比，腺病毒為載體的新冠疫苗具有明顯的優勢，如製備工藝簡單，成本低廉，保存運輸方便，接種1針即可，因此是一個不錯的選擇。世界首款新冠疫苗即為陳薇院士研發的以腺病毒5型為載體，本來遙遙領先，不知為何在國外進行3期臨床試驗後便嫋無音信，在美國的強生與英國阿斯利康先後獲得WHO緊急授權使用後也沒有提交申請審批的資料，令人費解。

之所以不主張接種腺病毒5型載體的新冠疫苗，原因有三個方麵：①是以腺病毒為載體的新冠疫苗副作用較多，由於強生與AZ均有嚴重的血栓及死亡的個例報道，因此推測陳院士研發的腺病毒5型載體疫苗也不能幸免。②是我們人群中普遍感染過5型腺病毒（常見於上呼吸道感染中）而有較高比例（>50%）的針對腺病毒5型載體的抗體（預存抗體），該抗體既可中和同型的新冠疫苗而導致無效接種，又可與新冠疫苗結合而形成免疫複合物從而產生一係列的疾病。③問及如何克服體內預存抗體而使疫苗有效時，陳院士的答複有兩個建議，一是6個月後再接種一劑，二是加大疫苗接種劑量（10倍以上），有點黔驢技窮的味道，根本沒有考慮這兩種方法可能產生的副作用。

在輝瑞mRNA疫苗公布臨床3期的驚人結果後，中國也不甘落後，力爭有所建樹，主要有：1，上海複興獲得一億劑 輝瑞-BioNtech在大中華地區的獨家代理權 （複必泰）；2，引進一款簡化版的輝瑞mRNA疫苗 （德國BioNtech）在中國進行臨床試驗，因其臨床3期試驗剛剛開始而保護效果尚不明確；3，自主開發mRNA疫苗。從表麵上看可能中國普通百姓有望在今年底接種先進的mRNA疫苗，但其前景並不十分樂觀，因為在幾個關鍵的技術環節上依然是受製於人，如通過加帽技術使mRNA穩定而防止核酸外切酶的降解，其關鍵的牛痘病毒加帽酶（CleanCap）為美國聖地亞哥的TriLink公司的生產，對輝瑞與Moderna已經供不應求，根本沒有產能供應其它公司，因此國產mRNA疫苗的大批量生產有可能陷入巧婦難為無米之炊的困境。

根據現有的數據分析， 在中國大陸通過接種滅活疫苗或腺病毒載體疫苗實現群體免疫（75%）的目標非常困難，如果滅活疫苗僅有55-70%的保護率，那100%的人群接種率也無法實現群體免疫，除非是陰性者實行第3針或第4針滅活疫苗的補種，或接種一劑其它種類的新冠疫苗，如mRNA疫苗，其實任何疫苗施打都有年齡限製，故100%接種率是根本不可能。在當前新冠疫情在東南亞反彈的情況下，無論如何接種疫苗與強製隔離措施缺一不可，因此呼籲大家在第一時間盡快接種疫苗，因為疫苗或多或少可以提供免疫保護力，並可以大大減少重症與死亡率，根本不要等待觀望。

最後談談大家關心的新冠病毒變異株與疫苗保護性的問題。新冠病毒與同屬的其它RNA 病毒一樣具有易突變的性質，故出現 ”南非變異株，巴西變異株，英國變異株，印度變異株 ”等等，現有的數據表明這些變異株的傳播性有增強的現象，因此采取強製隔離措是壓製疫情蔓延的必由之路。另一方麵，病毒的變異可導致人體（疫苗或自然感染）內的抗體的抗病毒效果的下降，關鍵因素是各種疫苗接種後體內的抗體水平，一般認為mRNA疫苗/重組蛋白疫苗對抗變異株依然有效。

綜上所述，在這場與新冠病毒的殊死搏鬥中，中國通過其強有力的社會動員力取得了最初防疫戰的勝利，免疫雙劍--滅活疫苗與腺病毒載體疫苗的獲得為打造中國的金剛不壞之身創造了有利條件，後來的事實說明殘舊的劍鋒對新冠病毒並非那麽有效；美國憑其雄厚的科技實力後來居上，在獲得先進的新武器-mRNA疫苗後逐站上風並贏得決戰的勝利。美國的慘勝固然可喜，中國的抗疫表現也是可圈可點的。

 

2021年6月7日 寫於 Bethesda, MD

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