朱頭山
無意邀眾賞，一心追殘陽
以進入臨床試驗為標準，世界上目前共有54種新冠疫苗正在研發中，9個疫苗已經被藥監部門批準使用。迄今全球已有約4千萬人已經接種了至少一劑疫苗，接種人數以每天100萬以上增長，隨著疫情的加重，各國會加快疫苗的接種速度，到二月以後，接種速度可能會加快到1千萬每天。
即使每天能接種1000萬劑，全球70億人的70%（50億）光一劑就需要500天（1.4年）。再說持續這樣做並不容易，受到疫苗生產量，運輸，儲存，接種管理的約束，更不用說落後國家在這些方麵自身根本無法解決，需要大國和聯合國的幫助。因此，最樂觀的估計，也是發達國家在今年內擺脫疫情，但仍然需要國界隔離，否則前功盡棄。到了明年，發達國家支援落後國家，再花上一年時間，全球才能完全擺脫疫情，恢複正常。
達成這一切，受到兩個條件的約束：一，現有疫苗的有效性，有效持續時間。二，病毒的變異速度和程度。
這次的疫苗研發都是特事特辦，疫苗通常需要十年的研發時間，這次大多隻用了半年左右，臨床指標主要隻觀察了短期有效性和安全性，各疫苗三期臨床試驗的設計和執行的質量都不太高，屬於倉促行事。因此，隻能說在滿足基本要求後就直接用於實戰，靠實踐來檢驗真理。以下對現有的9個已用疫苗作一個簡單總結：
- Comirnaty (BNT162b2)：也就是大家熟知的輝瑞疫苗，是現在被批準國家最多，使用最廣泛的疫苗。已提供了5000萬劑，計劃在2021年提供13億劑。機理是mRNA表達全碼病毒S蛋白，以激發機體產出相關抗體封閉病毒進入通道。肌肉注射兩劑，相隔3周，預期產生95%保護率。這無疑是首選疫苗！
迄今全球已接種超過2千萬劑，以色列報告在一劑後降低了三分之一的感染率，全球接種後零星報道感染發病人數達到可以忽略程度。唯挪威報道23人接種後死亡，正在調查死因。總體感覺，安全性和有效性俱佳，是目前疫苗首選，唯儲存條件（-70C）較高，生產量有限。
說到這個疫苗，其技術是由德國BioNtech開發，輝瑞和中國的複星製藥一樣，隻是股東。嚴格地說，這個疫苗應叫作“輝瑞-複星”疫苗。複星不但擁有股權，還擁有在中國生產1 億劑，以及必要時擴大生產的權利，已經於去年三月預付了1.35億美元。去年7月，複星在中國開始了BNT162b1的一期臨床試驗，到十一月跳到BNT162b2（現在產品）進行二期試驗。隨著各國，特別是美國FDA批準了這個疫苗，並在各國廣泛使用，在中國批準應該不是一個問題。
問題是，有關這方麵的消息，最近在媒體上突然消失了。原因估計是政治性的，中國領導人一反常態，沒有像其它國家領導人一樣帶頭打疫苗，連個地區領導人，醫院領導人帶頭的都沒有，可能還是出於對國產疫苗的疑慮，但又不能宣揚基於外國技術的複星疫苗（也可以說國產疫苗），於是索性閉嘴不講。估計，如果要打，中國領導人還是要打複星疫苗的，既有又好，何樂而不為？
- Moderna COVID?19 Vaccine (mRNA-1273)：即莫登那疫苗，機理也是mRNA疫苗，兩劑相隔4周，預期產生95%保護率。儲存條件（-20C），但產量要比輝瑞小得多，一年隻能提供1千萬劑左右，隻能作為輝瑞疫苗的補充。最近在加州發生因為嚴重副作用停用某個批次事件。
- COVID-19 Vaccine AstraZeneca (AZD1222)：即牛津/阿斯利康疫苗，是猩猩腺病毒載體S蛋白疫苗，兩劑相隔4-12周，預期產生70%保護率，儲存條件（4-8C），產量很大，光印度就可一年生產10億劑，價格便宜儲存生產便利，目前已有近千萬支接種，有效率和安全性感覺都不錯，可能是今後抗疫的主力。
- CoronaVac：中國科興（Sinovac)生產的滅活疫苗，在巴西進行的三期臨床試驗提供了全麵的數據，顯示了50.4%保護率，在多國被批準使用。製作是使用福爾馬林滅活，鋁劑增強。兩劑相隔2-4周，儲存條件（4-8C），一年能生產3億支。
中國除了科興，還有國藥的兩種滅活疫苗被本國或其它國家批準。國藥武漢產的疫苗，連個名字都沒有，是最早被中國批準的，連三期臨床都沒做，資料也不提供。據說在國內已經注射了上百萬劑，產能達到年6億劑，國內打的估計都是這個產品，悲哀啊！
國藥北京產的有名字（BBIBP-CorV），有阿聯酋的三期臨床試驗86%保護率結果，但數據沒有公開發表。目前有數國采購。
如果隻能打國產疫苗，如果有選擇的話，建議按科興，國藥北京，國藥武漢的次序，當然能打到複星的是最好的了。
- Sputnik V 和EpiVacCorona：俄國批了兩個產品，第一個衛星Sputnik V看來不行，因為這是人類腺病毒載體疫苗，很容易失效（所以AZD1222用了猩猩腺病毒），和中國陳微的疫苗一個道理。EpiVacCorona是多肽疫苗，就是人工合成一段S蛋白的多肽作為抗原。俄國人的臨床試驗數據也都沒完全公布，從俄國廣泛接種後疫情控製的效果來看，估計這些疫苗的有效性不行，安全性不錯（生理鹽水的安全性也不錯）。Forget about it !
- Covaxin：印度自主研發的滅活疫苗，但三期臨床還沒做，印度批準了，但受到廣泛爭議，迄今沒出具體計劃，估計要胎死腹中。
這麽看了一圈，感覺最靠譜的，產量也大的，還是Comirnaty。據說廠家正在擴大生產能力，以期達到年產20億支的能力。但光靠這個，隻能挽救10億左右的發達國家的居民，和中國的上層階級。AZD1222以其產量大，運輸方便和接種靈活性大的優勢，將成為抗疫的主力。
但新冠病毒不會坐以待斃，隨著感染人數的增加，疫苗的廣泛接種，病毒為了活下去，也會加快變異的速度和廣度。現在多種變異病毒的出現，更使這個問題變成一個燃眉之急：病毒變異和疫苗接種在賽跑！萬一病毒賽過人類，出現了一種能使現有疫苗失效的變種並廣泛流傳到全球，該如何是好？
現在排名前三的Comirnaty，AZD1222和Moderna ,都是基於基因程序的新型疫苗，改變一下基因程序比較容易，按輝瑞的說法，隻要六周就可以完成新產品的轉換。滅活疫苗的轉換比較麻煩，但也有其自身的優勢，因為抗原是自然的病毒，其誘導的抗體是多種多樣的，既有針對S蛋白的，也有針對其它未知的有效目標的。如果變異的隻是S蛋白區，那些單目標的新型疫苗失效了，滅活疫苗卻還可能有效。因此，如果發生嚴重的變異，改變抗原一時還來不及，不妨加一針滅活疫苗。英國有科學家提出混種不同機製的疫苗，從理論上推想，應該是個好主意，當然需要臨床試驗的驗證。
除了以上已經批準的疫苗，還有幾十個疫苗在臨床試驗中，更多的在研發中。人類把新冠看得很嚴重，盡可能未雨綢繆，預先準備好盡可能多的對策。很多疫苗的設計思路非常離奇，但也許其中蘊含著解決問題的鑰匙。我在此把在研究疫苗中思路比較奇特的作一介紹：
- NVX-CoV2373：Novavax開發的納米包裹的蛋白質抗原疫苗，三期臨床
- BCG：就是卡介苗，也能預防新冠，機理不明，三期臨床
- VIR-7831：一種多價的病毒樣顆粒（VLP），二／三期臨床
- IIBR-100：以重組口炎皰疹病毒(rVSV)為載體的疫苗，rVSV能激起機體強烈的免疫反應。在埃博拉病毒疫苗有成功應用。一/二期臨床
- SF9 cell vaccine ：四川華西醫院用一種昆蟲細胞做的疫苗，一/二期臨床
- Soberana 2：融合疫苗（conjugate vaccine),古巴在做的一種據說反應比較小，對老年人很合適的新型疫苗。一/二期臨床。
- LNP-nCoVsaRNA：自我擴增（self amplifying )RNA疫苗，二期臨床
- ARCT-021 (LUNAR-COV19): 自我複製（self replicating)RNA疫苗，據說可以平衡誘導CD8和Th1/Th2,產生強烈的細胞免疫反應, 一/二期臨床
- AV-COVID-19: 以樹突狀細胞為基礎（dendritic cell),一/二期臨床
- COVI-VAC: 鼻內點滴減活病毒疫苗，一期病毒
- MVA-SARS-2-S：安卡拉病毒載體疫苗（Modified vaccinia virus ankara (MVA)
- bacTRL-Spike：口服疫苗，口服一種重組S蛋白，核酸包覆蛋白和基質的混合物。
- DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1：可複製病毒載體疫苗
- V591：用麻疹病毒為載體的疫苗（Measles vector vaccine）
- HaloVax：自我安裝疫苗（Self-assembling vaccine）
- 李鍵肽疫苗（Ii-Key peptide COVID-19 vaccine）
- 熱休克蛋白疫苗（gp96-based vaccine）
- 用排針陣注射的蛋白疫苗(delivered through microneedle array）
以上提到的都已經至少進入了一期臨床。和早期科學靠運氣不一樣，現代科學就是這樣鼓勵無限試錯，鼓勵創新，通過無數種試驗，大浪淘沙，才能更快地找到成功的方法。有些思路，看起來很奇葩，但成功的種子也許就孕育於其中。
希望在這場疫苗與病毒的戰爭中，科學最後取勝，人類能戰勝瘟疫！
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版主對中國疫苗的評價算“客觀”吧。中國一直在觀察別人發表的數據，然後公布自己的結果，從來不公布原始數據。所以說，中國疫苗造假的成分很大。在國外做的三期試驗，人數少（1千多人），參與人數年齡範圍窄（60歲以下），行賄國外的地方政府和合作夥伴。這些汙點，大家都看得到。