最近發布的南非新冠變種，被WHO命名為O（發音 Omicron)變種。有傳言說按希臘字母排序，本該命名為Xi， 因為習主席的名諱，所以推後了。我查了下希臘字母排序，在delta之後，應該是Epsilon，這是個惡意的反華謠言。

這個變種的嚴重性在於，其在目前常用的疫苗目標抗原區S蛋白上，竟有32個突變。而讓世界遭受重創的delta變種，隻有18個突變，其中的大部分，O變種都有。大家知道，delta 將疫苗有效性降低了30-60%， 現在O變種理論可以使得目前的疫苗完全無效。

全球股票價格因此大跌，看來新冠疫情的結束還是遙遙無期，甚至可能變本加厲。

有一個事讓我很迷惑。在mRNA疫苗推出之初，兩個疫苗生產廠家都信誓旦旦地說，mRNA疫苗的優點就在於其很容易更新，如果病毒出現了變種，隻要個把月，就可以做出新的疫苗。那時的問題不是技術上的，而是監管部門了。FDA在壓力下，也表示對變種疫苗將不會采用新疫苗的監管方法，而將比照流感疫苗的審批方法，加快審批。

在使得印度屍流滾滾的delta變種肆虐時，傳出輝瑞和moderna都在開發針對delta的新疫苗的消息。但是等啊等，不見新疫苗也沒聽說過什麽臨床試驗的消息，等來的第三針加強針，用的是和前兩針完全一樣的疫苗。而變種新疫苗的話題，再也沒聽人說起過，至少在非專業媒體上。到底是怎麽會事？如果說是廠家害怕臨床試驗的費用，FDA已經說了急事急辦，mRNA疫苗的第一次批準也是超常規的，美國的第三波delta引起的疫情也很厲害，FDA應該不敢添堵。而廠家也絕不會放棄顯示mRNA疫苗神功的機會，這不但有利可圖，而且有道德高度！

理論上，，mRNA疫苗確實可以迅速改變抗原。我沒做過mRNA表達，但做過DNA基因克隆。這個技術已經很成熟了，要改變一段基因，隻要找到這段基因的DNA,這可以用機器合成，也可以用PCR方法copy出來，將這段基因接入已有的載體（質粒或病毒等），就可以了，任何一個生化實驗室都可以做，更不用說那些財大氣粗的藥廠了。mRNA理論上和DNA一樣，而且因為少了一步，應該更容易。那些新變種的基因序列都是清楚的，因此，隻要改變一下序列，理論上是易如反掌的。

但為什麽他們搞不出來呢。mRNA疫苗的理論都是發表於科學雜誌上的，這沒什麽秘密可言，但迄今為止，隻有輝瑞和moderna成功，其它在研的，做到三期臨床的就有十幾家，其中最有名的是德國的CureVac, 做了4萬例病人，還是功敗垂成。現在，是不是可以說，不但其它廠家不能做成，就是輝瑞和moderna，也不是個個都成，人類還是沒掌握mRNA疫苗的真正原理，就是成了，也是僥幸。

CureVac在分析失敗原因時，認為它和輝，莫疫苗最大的技術差別，就是沒有使用假核酸技術。輝，莫疫苗使用了假尿嘧啶來逃避機體的免疫監查，而CureVac使用的是真核酸，但其免疫逃避技術也是經過認證的，其臨床試驗中也沒發現有發生免疫check的病例，看來失敗原因並非免疫check。CureVac又研究 了它和輝，莫疫苗的抗原部分設計，基本沒什麽差別，但在非表達區域(non-coding regions)，有很大的區別。莫非是非表達區域出了問題？

其實就在我的基因克隆經曆中，雖然克隆的成功率很高，但基因克隆成功並不能保證表達蛋白質的成功。經常會出現表達的蛋白質依然在包裹體內，沒有分泌到胞漿或media，在包裹體內的蛋白質沒有很好地folding,不具備完整的次級機構，沒有功能。為了得到有功能的蛋白質，必須經過複雜的dilution，gradient 和dialysis, 有時還不能成功。而蛋白質是否在包裹體內，沒法預測，就是原來可行的方法，也會突然不靈了。如果要表達的蛋白質是新冠抗原，出現無功能表達的情況，那免疫必然失敗。這是我能理解的mRNA疫苗的一種隨機的技術難點。

總之，我認為輝瑞和Moderna沒發布針對新變種的疫苗，並不是他們沒做，不想做，而是因為技術原因做不成。mRNA疫苗這個新生事物，遠未成熟，對其技術原理的了解也遠未深入。

革命尚未成功，同誌仍需努力！