同濟美國校友：“請教大V, 如國內這次感染變異株隻是BA. 5 和BF.7，但從非官方流行視頻看重症有一定比例，與美國同變異株重症比好像多些（僅憑印象，無科學依據的）。如是，是否與疫苗後ADE有關”

我的回答：“我懷疑但是沒有證據，現在越來越多的朋友告訴我, 打過滅活疫苗的生病還重些。麵對這次新冠海嘯，中國滅活疫苗的表現非常差勁。美國自然感染和優質疫苗肯定可以阻止奧密克戎在如此短時間發生的新冠海嘯，雖然最終我們都會得。我們好心勸國內親人和朋友打任何被批準的疫苗，不能預防也就算了，但是如果症狀更重就悲劇了。

國內頂級大學教授這樣告訴我：“打了疫苗者症狀反而重了，確實聽說過這樣的問題”。我們不想在此議題上製造恐慌，但是希望中國的科學家開展這方麵的研究。

我這樣在文章中說過：“美國醫生朋友：“現在國內的很多醫生在討論滅活疫苗是否導致年輕人症狀重。不知道有沒有具體的統計數據。目前觀察到的是國內年輕人基本都接種了疫苗，而這次相對西方新冠感染,最意外的是中國多數接種疫苗的年輕人都高燒症狀重。相比沒打疫苗的沒有任何優勢反而更重。北京和武漢都觀察到這個現象。不知道其他城市有沒有注意到。好像上海沒有這麽明顯”

我的回答：我已經不斷聽到國內打過疫苗的人更重，這使我更懷疑國內滅活疫苗的ADE的可能性，中國開放不久我們討論過這個可能性：“北京名牌大學教授朋友的信息：“發現一個有趣現象，我嶽父嶽母大家庭沒有打疫苗（他們不相信國產疫苗）的似乎症狀反而輕，我告訴他們可能是少數現象，到最後要看大數據”。那就有可能是ADE現象，因為滅活疫苗容易產生非特異性抗體導致了ADE, 僅誘發中和抗體的mRNA疫苗沒有這個擔心。ADE是抗體依賴性病毒增強，病毒通過以前產生的抗體在Fc受體和補體受體介導下更容易進入細胞。”

Fc受體與補體受體誰更重要一直都是爭吵的問題，洛克菲勒大學教授Jeff Ravetch了不起的地方就是發現了激活性或抑製性的係列Fc受體，雖然他訪問聖路易斯華大時很多人不想見他。除了抗體Fab段的中和功能，抗體的Fc受體也很重要，尤其是它們的效應功能。現在華大教授Diamond實驗室發現如果沒有Fc段，治療新冠用的單克隆抗體都療效甚微，這個發現豐富了我們的免疫學知識。所以總體說Fc受體比補體受體強大，但是滅活疫苗如果沒做好，激活了補體也會貢獻ADE。抗體是十分強大的東西，往往是整個遊戲的終結者。抗體不僅能有效中和病毒，它們一旦激活補體的經典途經，補體調節蛋白CD46和DAF都無力抑製。

同濟美國校友：“從你專業理論上看，滅活疫苗和腺病毒疫苗與ADE發生有什麽相關程度嗎？”

我的回答：新冠自然感染沒有ADE, 全球這麽多重複新冠感染的，我們沒有看見增強效應，自然感染ADE多發生在登革熱族的病毒。登革熱疫苗因為ADE曾經發生過悲劇，當時是製備的誘導抗所有登革血清型的疫苗，以為是廣譜的，沒有想到給80萬菲利賓兒童接種後導致14人再次感染病毒時死亡。懷疑的原因是疫苗不但沒有誘導中和抗體，反而非特異性抗體幫助了病毒侵入細胞。

滅活疫苗因為能產生非特異性抗體，存在ADE的擔心。腺病毒疫苗也是用的克隆的S蛋白，ADE的可能性低些，但是它們存在預存抗體的憂慮。至於說滅活疫苗與mRNA疫苗訪重症和死亡相當，我是不相信的。因為那些Data沒有免疫學基礎，我都不相信被廣泛引用的香港數據，刺激抗體和T細胞那麽弱的滅活疫苗也能防重症？

確實自然感染也會產生非特異性的抗體，但是根據immunodominance (可讀我文章）理論不會太多。登革熱導致ADE是因為它們擁有不同的血清型，交叉抗體使再次感染登革熱病毒後發展成為ADE。

新冠至今隻有一種中和抗原，這是mRNA疫苗幸運的地方，新冠病毒的其他蛋白的抗原性也弱，這樣不容易導致ADE。NIH的鄭誌明教授甚至認為新冠病毒的整體免疫源性不強，這個需要更多證據，石正麗在一開始就發現了新冠病毒刺激產生了IgM和IgG抗體。

現在至少在美國沒有在重複新冠感染病人和疫苗接種者中發現ADE，大家不用太緊張。在疫情的早期，日本科學家在Cell發表的讓人警惕新冠mRNA疫苗誘導ADE的文章，現在看來都是錯誤的。不僅新冠病毒沒有ADE, 很多冠狀病毒都不能誘導ADE。

滅活疫苗則與自然感染不同，化學滅活和純化過程等都使抗原成份發生了變化，加上添加劑活化補體，比自然感染更容易誘導ADE。這個現象在RSV和麻疹出現過，它們的疫苗因為產生ADE都停產了，自然RSV和Measles 感染沒有明顯的ADE。

可見這些別人的描述：

“Respiratory syncytial virus (RSV) — RSV is a virus that commonly causes pneumonia in children. A vaccine was made by growing RSV, purifying it, and inactivating it with the chemical formaldehyde. In clinical trials, children who were given the vaccine were more likely to develop or die from pneumonia after infection with RSV. As a result of this finding, the vaccine trials stopped, and the vaccine was never submitted for approval or released to the public.

Measles — An early version of measles vaccine was made by inactivating measles virus using formaldehyde. Children who were vaccinated and later became infected with measles in the community developed high fevers, unusual rash, and an atypical form of pneumonia. Upon seeing these results, the vaccine was withdrawn from use, and those who received this version of the vaccine were recommended to be vaccinated again using the live, weakened measles vaccine, which does not cause ADE and is still in use today.”

美國華裔教授：“剛才聽了張文宏的這個錄音，講得非常實在，希望每一個在治療 COVID 患者的醫生都能聽到。這個病的重點是過激免疫反應造成的損傷，所以早期使用壓製過激免疫反應的藥物，是治療的核心。72小時之內用適量的激素，可以壓製病毒感染引起的過激免疫反應，這個就是重點。現在有了壓製病毒增殖的藥物（例如 Paxlovid) ，也必須要盡早使用。等到病人呼吸衰竭進ICU，就太晚了。這個道理，現在張文宏終於總結出來了。但是恐怕相當多的醫生還不明白，還沒有想通。NIH的治療 panel 還在反對對沒有住院的 COVID 患者使用激素。然後一些勤奮讀NIH CDC指南的醫生如“阿司匹林42195米”等人就奉為聖旨，也跟著反對，把建議早期使用激素的觀點打成偽科學，成事不足敗事有餘”

我的回複：張文宏所說所做的，一點都不新穎。我在2020年2月在與阿肯森談話後就提出來了，後來在我們的Cleveland Clinic評價裏有過類似的陳述：“另外我和阿肯森教授討論了病毒誘發持續免疫攻擊的可能機製。在病毒入侵後，免疫係統是全力以赴的，十分有效，免疫細胞特別是中性、巨噬和淋巴細胞直接參與，補體會在瞬間活化，幾分鍾內百萬的補體拷貝會沉澱在感染病毒的細胞膜上。在病毒與免疫係統的互戰中，會有對正常組織的誤傷。病毒的直接攻擊和病毒本身在繁殖過程中都會損傷正常組織，這時候就會使大量的組織結構曝露給免疫係統。免疫係統以前對這些抗原是耐受而無反應的，這樣就使免疫係統將自身機體作為異物而打擊，雖是誤傷，但是也致命。當免疫係統自身的刹車係統對強烈的免疫反應已經懷水車薪的時候，就需要醫生實施各類的免疫抑製治療”

但是太早上激素確實不妥，感覺72小時太早了，因為需要免疫係統抗病毒的，如果過早shutdown immune system, 病毒會迅速生長的，當然當時基本上沒有什麽抗病毒藥物。