同濟校友武漢金銀潭醫院院長張定宇。

現在談點將冠狀病毒康複病人血漿用於治療的話題，因為武漢金銀潭醫院院長張定宇公開向社會征集病人血漿以用於治療，我認為是個好主意。我十分敬佩同濟81級校友張定宇在這次抗擊冠狀病毒戰疫中的不懈努力和傑出貢獻，他自己的身體也不好，太太還患肺炎。我們是認識張定宇的，他應該記得當年他剛畢業不久在手術台上做麻醉時，那位同台的漂亮婦產科主刀女醫生就是我的太太，我們都是同濟81級的。

武漢病毒所石正麗團隊的文章已經間接證明了保護性抗體的產生，因為病人血清可以在體外有效中和病毒，如果血清保存得好，應該也有補體的作用。如果她的團隊是取的感染14天以後的血清，那還是class-switched high affinity IgG抗體，當然也會有IgM的早期抗體。

為寫這篇文章，我又去翻了石正麗團隊的Nature論文，他們發現病人的IgM和IgG的抗體反應性都很強，尤其是IgG。他們測了五位病人，病人的免疫應答都不錯，在一例患者中還看到典型的早期IgM和稍後跟進的高親和度的IgG抗體的動態分布。這裏有個親和成熟的問題（Affinity Maturation), 太專業我就不囉嗦了。石正麗團隊也做了中和實驗，他們使用了不同人份的血清，每份病人血清都能分別中和病毒，這是康複病人血漿可以上臨床的免疫學基礎。

現在是救命的時候，大量人死亡，能用應該盡快用，當然需要篩選病人的其他病毒，諸如艾滋病或乙肝病毒，這應該是他們應用血液製劑的常規。至於血清病會是一個挑戰，我放帖後史良如教授馬上點讚，因為他們盡知血清病的痛苦。當時他和謝毓晉教授做抗胸腺淋巴球蛋白，從免疫了的馬或豬中來，血清病在當時是令人頭痛的事情，單抗的發展特別是人化單抗的突破已經解決了大部分血清病的問題。國內尤其是同濟的臨床免疫學家，現在應該抓緊時間研究人體對武漢冠狀病毒的免疫反應。

我今天就向感染冠狀病毒的病人輸入恢複了的病人血漿的問題，與阿肯森教授交流了30分鍾左右。他是世界級別的醫師科學家，為精於基礎和臨床免疫學的美國醫學科學院院士，聖路易斯華盛頓大學醫學院的前內科主任。他每天跟蹤武漢冠狀病毒的疫情，連相關病毒之間有多少核苷酸的差別，他都能隨口說出。

阿肯森教授認為如果已經證明血漿中含有中和抗體，輸入血漿是可以考慮的選項。並不需要輸純化的免疫球蛋白，直接需血漿就行，因為抗體是可以直接中和病毒的。他就知道抗艾滋病毒抗體直接中和病毒的例子，當然這種病人的比例不大。我們討論時，阿肯森最為擔心的是肺中的病毒含量和所輸入血漿中的抗體含量，主要是因為病人已經處於炎症的狀態，輸入的抗體是會去肺等組織中尋找病毒抗原的，形成免疫複合物後就會激活補體。我也認為，抗體直接也可以誘發炎症反應，通過與巨噬細胞等免疫細胞上的免疫球蛋白受體（Fc受體)的結合，甚至產生細胞因子風暴。這樣在輸入血漿後的短時間內，炎症可能會加重，這是阿肯森的觀點，所以對具體病人需要評估。

昨天看到新聞，我以前工作和讀研究生的武漢生物製品所，已經開始采集康複期病人的血漿，他們進行了病毒滅活並且測定了血漿的抗病毒活性，他們準備或者已經將這些血漿應用到了冠狀病毒感染的重症患者。根據阿肯森的說法，還不應該用於重症病人，因為害怕炎症加重的可能。所以武漢所血漿的推廣還應該跟臨床一線醫生協調，看是否應該先從輕中度病人著手，然後再試重症病人。大家對輸血漿的副作用存疑，主要是交叉感染的問題，希望中國專業人員務必在所輸的血漿中，證明沒有艾滋病毒和乙肝與丙肝等血源性病毒。還有涉及滅活病毒是否徹底的問題，因為現在有報道稱康複病人可能還攜帶病毒，雖然我還沒有看到冠狀病毒的病毒血症的報道，那篇美國首例治療成功的報告裏血清的病毒核酸是陰性的。總之，在如此短的時間內上馬，對任何人都是考驗。

另外我和阿肯森教授也討論了病毒可能利用抗體進入細胞的可能性，我覺得病毒濫用針對自己的特異性抗體的可能性不大。阿肯森對血清病並不擔心，他認為畢竟病毒的抗原量在體內太少，不足以產生覆蓋全身的血清病。我們的談話是從他最近的一個小講座開始的，那講座是關於血清病的，我當時沒有去聽，那項研究揭示即使是血清病也是可以掌控的。我以為是病案討論，沒有想到為涉及一個三期臨床的藥物，機體產生了對這個藥的抗體，不僅僅強力激活補體的IgM抗體的滴度高，高親和力的IgG抗體也持續高，這樣激活了補體，使補體C3和C4下降，但是他們還能控製用藥的過程以達到療效。沒有想到FDA還讓這藥通過了，可能沒有出現通常血清病存在的活化了補體後的腎損傷。這就是我說的，即使麵對可能的血清病，輸含有抗體的血漿給冠狀病毒患者也是值得的。

這裏講個涉及血清治療的插曲。不少蛇的口腔腺體能分泌一種蛋白質，叫Cobra Venom Factor (CVF), 為蛇毒的致命因素之一。病理基礎是CVF為補體C3b的類似物，大家知道C3bFb作為補體活化過程中的重要轉換酶能切割C3，這樣在短時間內通過擴增機理能夠產生大量補體片段去執行抗病毒功能。CVF/Fb也具有同樣的功能，並且因為親和力高，控製補體活化的調節蛋白還不能阻止CVF/Fb酶的活性，該酶可以把機體的補體消耗掉。CVF到機體十幾分鍾後，人就沒有補體了，釋放的炎性分子所產生的擴管等休克症狀甚至會致命。這就給一些美國人找到了一條生財的路，他們自願將CVF注射到自己的機體內，然後賣自己的血清給被蛇咬了的人。這是抗體封閉毒蛋白的例子，也順便讓有些美國人掙些錢。

說點醫學知識，血漿是含有凝血因子等非血細胞的液體成份，血清是血液自然凝固後再離心而獲得的上清成份，所以血清不含凝血因子。純粹從抗體治療上考慮，應該輸血清，貝林和北裏發現抗體並且應用抗體治療白喉和破傷風就是用的血清，但是血漿含有完整血液中的非細胞成份，對維持滲透壓和酸堿平衡等功能會起重要的作用。

這是我看了石正麗團隊的文章後第一時間的反應：“石正麗團隊從病人的BAL（肺支氣管洗脫溶液）分離到病毒顆粒，這些武漢冠狀病毒可以被感染病人的血清抑製，說明機體的中和抗體被病毒有效地誘導了，病毒沒有產生抑製抗體產生的免疫逃避機製，可以用於抗體治療的設計。流感病毒可以直接感染B細胞以降低抗體的產生，病毒聰明吧”。沒有想到武漢生物所向前推進的速度如此快，據說已經有臨床效果, 也希望他們能提供質控高的血漿產品。

引用武漢金銀潭醫院院長張定宇接受的記者采訪：

“問：痊愈病人體內產生的抗體，對於研究對應藥物是否有用？

答：當然是有用的。現在這些恢複期的病人，我們希望他們能夠捐獻他的血漿，然後拯救那些危重病人。而且這個方法，在這次第五版的指南裏麵，都有推薦。我們目前正在做這件事情。

這些康複出院的病人，他們身體裏麵已經產生了抗體，如果能夠捐獻自己的血漿，他為拯救那些危重患者，提供了一個強有力的支持，所以我也想借這個機會，呼籲這些恢複期的（康複病人）能夠伸出自己的胳膊，幫助一下那些危重的病人。不需要他們專門來醫院，我們接下來會篩選出符合條件的對象，主動給他們打電話聯係。而且獻血對身體影響很小，稍微休息就能恢複。”

石正麗團隊的Nature論文揭示冠狀病毒患者產生抗體的情況。機體不僅產生了IgM和IgG抗體，在他們應用病人血清中和病毒的實驗中，五位患者的血清都能在稀釋1:40的情況下中和冠狀病毒，四人的血清在超過1:80稀釋的條件下也能中和。免疫係統還是蠻給力的，隻是有時在幫倒忙，希望病人的血漿能為人所用。

 

聖路易斯華盛頓大學醫學院教授阿肯森。

 

阿肯森參與的藥物誘導血清病的論文。