免疫治療是激動人心的領域，日新月異的進展正在改寫人類的腫瘤治療，為癌症病人帶來福音。我從來沒有想到自己離腫瘤免疫治療這麽近，合作關係使我了解到舊金山加州大學Bin Liu教授領導的實驗室做出的令人鼓舞的JCI文章，他們將抗癌藥與抗免疫調節蛋白的單抗結合，發現能夠清除多發性骨髓瘤細胞。這是一種難以治療的血癌，前不久還有一位朋友因患此種癌症而英年早逝。文章最後送審JCI時，論文和圖表以及回答審稿專家問題的所有材料加起來長達63頁，最後發表出來占用了世界著名的Journal of Clinical Investigation 雜誌14頁的正式版麵，還有20頁的輔助材料。我都不知道以後怎樣的信息量才能發表在一流的雜誌上，我們僅幫了他們一點忙而被列在作者裏麵。

該華裔教授的英語僅帶淺口音而十分流暢，他為普林斯頓本科和UCSF博士，雖然年輕但是已經是UCSF的正教授多年了。他一直做抗癌研究，幾年前發現CD46在多種腫瘤組織裏高表達；現在把藥物與抗CD46抗體結合後能夠在動物模型上完全清除迅速轉移的骨髓瘤細胞。圖譜中紫，藍，綠和紅色熒光代表被癌細胞不同程度轉移侵潤的老鼠，左側為沒有免疫治療的老鼠因癌細胞全身轉移而大批死亡，右側的白色則代表免疫治療後幾乎完全清除了腫瘤細胞的動物，結果讓人興奮。文章第一作者己經在丹佛獨立建立實驗室，他剛在美國血液學年會上報告宣讀這些結果，所以後續會有兩個實驗室去譜寫更精彩的篇章，緊跟令人振奮的腫瘤免疫治療的潮流。

分析骨髓瘤病人的基因表達發現CD46基因拷貝的數量大量增加，在其他癌細胞也是這樣，一個免疫受體為什麽會這樣？這說來話長，CD46的蛋白質和基因都是華盛頓大學阿肯森教授的研究組發現的，那是幾十年前的事，當時是發現免疫膜蛋白或受體的年代。他隔壁的一位聰明絕頂的教授Paul Levine（萊文）領導著一個規模不大的實驗室，Levine和他的香港學生（早已是新加坡教授）發現遊離蛋白如何吸附在細胞上的分子機製，萊文能夠提供幾乎無限量的純化的補體和它的裂解產物，萊文吹牛說那些免費禮物應該價值百萬美元，他太聰明現在早已不幹科學也衣食無憂了。萊文無償提供補體蛋白給阿肯森，讓後者實驗室的受訓臨床醫生寇爾（他後來不能忍受哈佛野蠻競爭放棄科學生涯而做了全職醫生）掛在層析柱子上，然後把白細胞弄粹後過層析柱，洗脫出蛋白質後走電泳，像釣魚一樣找新受體。電泳結果表明同位素標記的蛋白有好幾條帶（見插圖，原始文章於1985年發表在PNAS上)，上麵的幾條帶分別是剛由霍普金斯組發現的CR1等分子，這些蛋白質的發現是他們在先，但是聖路易斯組加入競爭後克隆了CR1基因的部分片段，板回一城。現在就有個教科書很少會提及的史料供年輕人學習，就是電泳圖下麵的那些混融的停留在Mr. 45-70的電泳蛋白質條帶。很可能是抗體的非特異性染色，但是阿肯森卻發現那是一個新蛋白，並且把它命名為MCP, 後來成為CD46，分子量不同是因為基因在轉錄過程中外顯子連接的不同造成的。

眾多的病毒和細菌利用CD46為受體來濫用CD46，CD46成為病菌的磁鐵石，也與小血管疾病HUS的發病機理相關。這裏麵有深刻的哲學含義，病毒，細菌和腫瘤細胞在麵對強大免疫係統打擊時，它們有效地將人體的免疫調節分子據為己有，這樣才能存活下來。這就是所謂的免疫逃避機製，著名的CRISPR/Cas9基因編輯程序就是其中一例，來源於細菌的免疫係統。阿肯森有次在報告中途，望著幻燈圖上的CD46分子停留片刻說：“這個分子在我心裏特別的地方”，這次給Bin Liu的通訊裏他再次寫道：“CD46 is near and dear to our hearts"，感情之深可與作曲家對自己的交響曲的喜愛相比。

當時我們的這層樓可以說是人傑地靈：Dennis Loh在這裏發現了淋巴細胞的陽性和陰性選擇機理，為自身免疫機製提供理論解說；Korsmeyer在隔壁發現了Bcl-2係列凋亡蛋白，包括Bax, BID和BAD, 自從他把剛發現的Bcl-2質粒放口袋從NIH帶到聖路易斯以後（Tim Ley說的，信不信由你)。其實CD46和CD47先後在華大被發現，以往它們分別具有不同的免疫功能，現在則都被發現與腫瘤逃避機製和腫瘤免疫治療相關，簡直是令人難以置信的巧合。發現CD47的Eric Brown（布朗)，自己都因為它的功能沒有當時正熱的Integrins重要而沮喪，怎麽能預想到這個腫瘤“不要吃我”的信號分子成為當今大公司追蹤的抗癌靶子？

曾經有篇微信文章談及CD47在腫瘤免疫治療的作用，我知道一些它的故事，所以一年多前在朋友圈發帖，以給小編彌補一些背景資料。現在基因技術公司（Genentech，人類生物技術的發源地）擔任VP的布朗當年在華大是位比較抑鬱的感染科共同主任，因為這裏名流薈萃。他在華大時發現了一種當時並不引人注意的膜蛋白並命名為IAP，後來證實IAP與CD47為同一蛋白。他和博後瑞典人Fred Lindberg做出了CD47剔除老鼠。布朗去UCSF後，Lindberg在華大接著做，他做了一個很簡單的實驗，就是把CD47剔除鼠的紅細胞轉到野生鼠裏麵，結果發現來自CD47剔除鼠的紅細胞一旦進入野生鼠就會大量被巨噬細胞吞噬，所以Lindberg當時提出CD47是細胞膜上抵抗吞噬的分子，也就是所謂“Don't Eat Me Signal"或“不要吃掉我信號”。沒有想到剛剛做得火熱，文章被Science發表後，Lindberg就帶著他的北京來的太太和女兒，突然決定離開學術界去華爾街賺錢去了。當時計算機正熱，這位瑞典人是無師自通的電腦玩童。

現在人們發現多種腫瘤細胞在細胞膜上高水平地表達CD47以抵抗免疫攻擊，然而科學家通過單抗等手段封閉腫瘤細胞上的CD47後，腫瘤細胞就會被吞噬細胞清除。布朗當時在華大發現的一個不太起眼的分子，他後來也不做CD47而做細菌去了，卻被隔壁斯坦福的實驗室 (Irving Weissman)把它應用到腫瘤免疫治療領域而做得引人注目。這裏說的“隔壁斯坦福”是相對於布朗曾經工作的UCSF而言。

我在國內跟的留德導師史良如教授就是做淋巴細胞表麵分化抗原單抗的專家，我也靠此工作和史教授的推薦來美國受訓。史教授的導師謝毓晉教授則是幾乎把單抗技術引入中國的人，我曾在實驗室看過謝教授感歎單抗實現了幾代免疫學家夢想的手寫文字。我是1986年秋看到的謝教授多年前寫給同濟研究生的稿子，令我印象深刻，他感慨自己老了，但是年輕人總是他的希望。單抗是1975年在英國劍橋發明的，謝教授的視野可見一斑，他精通德文，英文也應該不錯。謝教授於30年代在德國留學9-11年的老牌同濟教授，風度翩翩，從裘法祖的回憶文章就知道他是多麽尊重這位同濟兄長的意見。人生巧的事情太多，謝教授半個多世紀前得博士的德國弗萊堡大學，正是後來因發明單抗技術得諾貝爾獎的德國科學家Koehler從劍橋返德工作的地方。文中有張插圖為謝毓晉和裘法祖登船留德前的合影，謝教授在前排正中，裘教授在謝教授的右手邊，裘教授回憶在船上連如何給小費都聽謝毓晉的。謝教授晚年患肺癌，但是他當年即使到癌症的晚期，求生的願望仍然非常強烈，直到晩期仍然問裘教授能否再上一次化療。謝教授畢業致力於的免疫學最終仍然沒有救他的命，但是他敏銳預測的單抗技術則是現在免疫治療的主力軍。

抗癌藥物與抗CD46的連接物清除骨髓瘤細胞。

CD46在骨髓瘤細胞上的高表達。

CD46的基因在骨髓瘤細胞裏的高拷貝表達。

發現CD46的原始論文。

免疫學家謝毓晉教授。

謝毓晉（前排中）和裘法祖（前排左四）在登船去德國留學前的留影。