潤濤閻科學故事(二):一瓢冷水一個巧遇
文章來源: 潤濤閻2019-05-11 02:45:58

皮特讓係秘書給初來乍到的我辦理了圖書館複印卡,就是付了錢的卡,插入就可以複印了。我天天在圖書館讀資料,也在那裏遇到了一位好客的中國人,他是學生在讀博,也常常在圖書館查資料。是他主動跟我打招呼,從此我們成了朋友。萬沒想到,後來我破解葡萄糖轉運機理之謎,與認識他有關。

 

我偶爾也去實驗室看看,雖然我還沒拿工資,可在皮特眼裏也算是他的雇員了。一天,他在樓道裏看到我,讓我在實驗室等他幾分鍾,他說電話約好了一位教授,如果他現在有時間我們去見他。

 

這教授是搞X光衍射的,他還把他的一位技術員叫過去,四人開始談合作的事。皮特先講我們想通過合作,就是用X光衍射揭開葡萄糖載體蛋白的工作機理,是怎麽把葡萄糖帶入細胞膜的動態模型。當然我們先純化膜蛋白。教授聽說我們還沒純化膜蛋白,就笑了。他說膜蛋白純化不容易結晶更難,這些都需要很長時間摸索。皮特說他清楚,讓他跟我講,並讓他給我介紹X光衍射解構膜蛋白的特點與瓶頸,說我沒搞過。

 

教授就說:“X衍射解構,外行人總把它看成是照相一類的,可不是照相那麽簡單。衍射斑點無法給出任何直接的動態結構。你還沒解決膜蛋白純化、結晶的難題,你就是把你的膜蛋白結晶了,明天就拿過來,僅僅根據衍射斑點你是無法知道工作機理是怎樣的。別說是動態機理,就是結構本身,都不是那麽容易得知的。就好比DNA雙螺旋結構,那可不是靠衍射斑點解密的。瓶頸在於你要提前知道這個結構應該是怎樣的,然後去查看斑點。你要在腦子裏想出一個結構,如果衍射斑點與你想出來的結構吻合,就算對上了。你這葡萄糖膜蛋白有沒有已知的類似的機理模型?比如說任何載體膜蛋白的機理?如果有,那就容易先想出來類似的靜態結構,再跟衍射斑點對照。”

 

皮特說:“沒任何膜蛋白載體模型可以參考。”教授一聽就搖頭,看著我說:“這動態的模型,如果靠憑空想象就跟衍射斑點吻合?衍射的材料是一種狀態,是靜止的,還得推斷動態是怎樣的。這難比登天!如果有這樣的人就憑頭腦想象的動態模型,剛好跟在靜態結晶時衍射斑點吻合,那要是做出來,那他跟上帝差不多,一定震驚整個學界。所以,關鍵的創造性在於憑空想出來的動態結構剛好是對的。可你應該知道:人類憑大腦想象出來的動態模型,基本上都跟事實對不上!比如說DNA結構是什麽樣的,不同的人不是衍射斑點的差異,而是想象力。同樣的衍射斑點,鮑林想出來的是三螺旋,而沃森想出來的是雙螺旋,其他人沒能想出一個結構。光靠看衍射斑點,你們是無法得知葡萄糖載體蛋白的動態模型的。搞X射線衍射解構,我們合作沒問題,可你需要知道,如果沒有構想,那基本上等於浪費時間;如果用別人在其它同一個膜蛋白上已知動態模型對照衍射斑點,我們再搞出結構,那三流雜誌都很難發表,因為沒新意。你可別誤會,我是很高興合作的,但需要讓你知道情況是怎樣的。”

 

他介紹的詳細做法,我這沒搞過的門外漢聽得雲裏霧裏。結論就是靠X衍射得知葡萄糖載體的動態模型是非常困難的。如果容易,早就有人做出來了。

 

回去的路上,皮特問我:“潤濤,你還想破解這個謎底嗎?”

“是的。顯然,X射線衍射這條路走不通,我無法預設動態模型,胡亂猜想出來的那得多少種啊?跟微觀的真實情況可能一個都對不上。還沒有任何膜載體蛋白的工作機理被破解,我想我們必須走其它的路。怎麽走,我也不知道呢。可從另一方麵看,現在還沒有任何膜蛋白載體的轉運機理被破解對我們來說也是機會。假如已經有了,或者在我改進了膜蛋白結晶技術而完成了從純化到結晶的步驟期間,有人用生化或其它方法得到了機理模型,那我們解構的論文屬於精雕細刻,隻能去三流雜誌,那還不如幹點別的。所以,我們可以走其它的路子。”

 

“其它的路?你別想用拉伸玻璃管技術(他用手比劃著拉伸玻璃管)研究膜載體蛋白。離子通道有開關,不論是電壓開關還是靠另外的因子控製,都可以用該技術研究離子通道的開關是怎麽工作的。而膜載體沒開關,隻要有被轉運的底物分子,就直接進去。這辦法也不適用,還能有其它什麽辦法研究葡萄糖載體得出工作機理?”

 

“我不知道。我得想。”

“好的。你想吧。需要我幫忙,告訴我,跟哪個實驗室合作都不是問題。”

 

(注:皮特說的拉伸玻璃管,叫patch clamp,發明人兩手拿這一跟細玻璃管,用火燒玻璃管的中間段,在沒化掉前用兩隻手拉伸,拉很長,玻璃管非常細,但裏邊還是空的。用此微玻璃管紮細胞膜,把細胞膜切下一小塊就堵在了微管裏邊,就有可能這小塊細胞膜上隻有一個離子通道蛋白,便可研究離子通道如何打開與關閉。很快就有了專門拉伸微玻璃管的儀器,此玻璃管技術研究離子通道野路子我開始琢磨揭秘葡萄糖載體模型的第二年(1991)獲得了諾貝爾獎。可惜,這技術我們無法用於載體膜蛋白的研究。)

 

這可真是天意!我在圖書館結識的這位博士生竟然為我揭開這世紀之謎無意中打開了一扇門。要不說精彩故事總是那麽神奇呢。

 

待續。

 

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關於顏寧博士的“過去50年X光衍射未能解構葡萄糖載體的工作機理”,我的解釋是這樣的:

 

1.是否有前人發表過,不能隻看X光衍射一個領域。過去50年沒人利用X光衍射得出葡萄糖載體機理,不等於葡萄糖載體的工作機理沒被揭開,因為在科學解密領域什麽研究方法無所謂。就算你的方法搞出來的在你眼裏更仔細,那也要說出前人已經知道了同樣的機理。 

2.關於是否讀過前人得出過同樣結論的文章,這不重要,因為無法證明你沒讀過。否則,你何必要把世紀之謎改成半個世紀?不就是想說X光衍射得出的結果才算,否則哪裏來的半個世紀?再說了,科學界不在意你是否讀過同樣的模型機理研究。就好比專利,你不能說我沒讀過就不交專利費。你沒讀過,那你怎麽能如此神速地就搞出來了的? 

3.真相並沒大家想象的那麽難澄清。搞X光衍射的大牛們不是在葡萄糖載體膜蛋白領域,隻是看到她投稿的論文前言裏講:“葡萄糖載體的工作機理依然是未知的”(這句話在發表了的論文裏還在)便信以為真。她也沒撒謊,她的意思是指過去50年裏X光衍射領域沒人能搞出來葡萄糖載體蛋白的工作機理,而審稿人認為她講的是不論通過什麽方法,葡萄糖載體蛋白的機理都沒被人研究出來過。根子就在這裏。當然,我無法排除她真的沒讀過我的兩篇文章。我跟她素不相識也未曾謀麵,不了解真相隻能靠簡單的推理,畢竟她的團隊很多人,有的在讀博士。讀博士搞葡萄糖載體蛋白,不查一下這個領域裏是否有文章發表過,
令科學家費解。而且論文是發表在《細胞》、《美國科學院院報》上的。