新冠疫苗的種類, 最新進展和疫苗的效果評價

作者：楊別青

     目前全世界主要的疫苗研究有以下6種，各種疫苗各有特點。疫苗的研究如同新藥的研發，必須經過臨床1，2，3期試驗，考察安全性和有效性，通過臨床三期實驗才能被批準上市應用，這個時候才能稱為疫苗（或者新藥）。沒有批準的不能稱為疫苗，隻能稱為候選疫苗。由於新冠病毒全球流行，誰也不知道哪一種效果最好，所以6個種類的新冠疫苗幾乎都有人在做研究和臨床試驗。

“一，疫苗的種類

　　1、滅活疫苗

　　滅活疫苗是最經典技術路線：在體外培養新冠病毒，然後將其滅活，使之沒有毒性，但這些病毒仍能刺激人體產生抗體，使免疫細胞記住病毒的模樣。目前我國有3個滅活新冠疫苗進入臨床研究，其中武漢生物製品研究所研發的新冠病毒滅活疫苗已進入三期臨床研究。

　　滅活疫苗的優點是製備方法簡單快速，安全性比較高，它是應對急性疾病傳播通常采用的手段。滅活疫苗很常見，我國常用的脊灰滅活疫苗、乙腦滅活疫苗、百白破、A群流腦、A+C流腦、IPV、多價肺炎疫苗、流感疫苗、手足口疫苗等。

　　但滅活疫苗也有缺點，如接種劑量大、免疫期短、免疫途徑單一等，而它最可怕的缺點是有時候會造成抗體依賴增強效應（ADE），使病毒感染加重，這是一種會導致疫苗研發失敗的嚴重不良反應。

　2、減毒活疫苗

      病毒減毒活疫苗是非常重要的一類疫苗，我們平時常見的減毒活疫苗有：脊灰減毒滴劑、乙腦減毒疫苗、甲肝減毒疫苗、麻風疫苗、麻疹疫苗、水痘疫苗、口服輪狀病毒活疫苗和屬於細菌減毒活疫苗的卡介苗。減毒活疫苗的缺點是：研發過程漫長。需要注意的是，這條技術路線並不是直接將新冠病毒做減毒處理製成疫苗，因為那需要通過長時間的病毒培養傳代減毒和篩選。

3、腺病毒載體疫苗

　　腺病毒載體疫苗是用經過改造後無害的腺病毒作為載體，裝入新冠病毒的S蛋白基因，製成腺病毒載體疫苗，刺激人體產生抗體。S蛋白是新冠病毒入侵人體細胞的關鍵“鑰匙”，無害的腺病毒戴上S蛋白的“帽子”，假裝自己很“凶”，讓人體產生免疫記憶。陳薇院士團隊正在做二期臨床試驗的新冠疫苗就是腺病毒載體疫苗，這是一種較為成熟的疫苗技術路線。

　　腺病毒載體疫苗的優點是：安全、高效、引發的不良反應少。這種疫苗有成功先例：此前，由陳薇院士團隊和天津康希諾生物技術有限公司聯合自主研製的重組埃博拉病毒病疫苗也是用腺病毒作載體。

　　這種疫苗也有缺點，重組病毒載體疫苗研發需要考慮如何克服“預存免疫”。以進入臨床試驗的重組新冠疫苗為例，該疫苗以5型腺病毒作載體，但絕大多數人成長過程中曾感染過5型腺病毒，體內可能存在能中和腺病毒載體的抗體，從而可能攻擊載體、降低疫苗效果。也就是說，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。

　　4、核酸疫苗

　　核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA疫苗，是將編碼S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人體，利用人體細胞在人體內合成S蛋白，刺激人體產生抗體。通俗的說，相當於把一份記錄詳細的病毒檔案交給人體的免疫係統。美國莫德納公司已獲批三期臨床試驗的mRNA新冠疫苗就屬於核酸疫苗。

　　核酸疫苗的優點是：研製時不需要合成蛋白質或病毒，流程簡單，安全性相對比較高。核酸疫苗是全世界都在積極探索的疫苗研發新技術，目前全球還沒有核酸疫苗上市。中國一些高校正開展這條路線的研究。

　　這種疫苗的技術太新了，還沒有成功先例，所以也不知道研發過程中前方哪裏可能有坑！從產業角度看，雖然其生產工藝本身並不複雜，但全球多數國家該領域基礎比較薄弱，尚未形成穩定可控的大規模生產供應鏈。所以它的缺點是：無成功先例。

　　5、重組蛋白疫苗

　　重組蛋白疫苗，也稱基因工程重組亞單位疫苗。它是通過基因工程方法，大量生產新冠病毒最有可能作為抗原的S蛋白，把它注射到人體，刺激人體產生抗體。相當於不生產完整病毒，而是單獨生產很多新冠病毒的關鍵部件“鑰匙”，將其交給人體的免疫係統認識。我國已掌握了大規模生產高質量和高純度疫苗蛋白的技術，這是一條可以大規模快速生產疫苗的技術路線。

　　重組亞單位疫苗的優點是：安全、高效、可規模化生產。這條路線有成功先例，比較成功的基因工程亞單位疫苗是乙型肝炎表麵抗原疫苗。

　　重組亞單位疫苗的缺點是需要找到一個好的表達係統，這很困難。它的抗原性受到所選用表達係統的影響，因此在製備疫苗時就需對表達係統進行謹慎選擇。

6、減毒流感病毒載體疫苗

       減毒流感病毒載體疫苗是用已批準上市的減毒流感病毒疫苗作為載體，攜帶新冠病毒的S蛋白，共同刺激人體產生針對兩種病毒的抗體。簡單地說，這種疫苗就是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白“帽子”後形成的融合病毒，可以一石二鳥，既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎與流感流行重疊時，其臨床意義非常大。由於減毒流感病毒容易感染鼻腔，所以這種疫苗僅通過滴鼻的方式就可以完成疫苗接種。

是把已經減毒的流感病毒疫苗作為載體，將新冠病毒上致病的S蛋白通過生物工程的方法移到減毒的流感病毒疫苗上，這樣就可以節省大量的病毒培養傳代減毒和篩選時間。

　　減毒流感病毒載體疫苗的優點是：一苗防兩病，接種次數少，接種方式簡單。”

二. 研究現狀

    由於中國的新冠病毒感染控製很好，國內已經沒有足夠的病例來做三期臨床試驗，所以中國研發的疫苗都是和國外目前還在流行的國家如巴西，沙特和巴基斯坦等國家合作做三期臨床試驗。

    截至到11月27日，全世界1期在試38個， 2期在試17個，三期在試13個，目前沒有一個獲得正式批準使用。

1．特批特定人群使用的疫苗（不等三期結果，無明顯毒副作用，保護效果未知）

    中國軍隊特批軍科院（陳薇團隊）研製的腺病毒為載體的疫苗在軍隊使用。國藥集團的滅活病毒特批在公務員，醫護人員和援外人員中使用。

    俄國特許1個疫苗不等三期結果就使用，聲稱有效率達到95%以上，但沒有公布具體數據，有些國家對此表示懷疑。

2. 三期試驗結束或初步效果公布的3個候選疫苗

1)美國輝瑞公司和德國公司（Pfizer and BioNTech）合作的mRNA（核酸）疫苗 於2020年11月18日公布了三期臨床試驗結束，共有43538名受試者參與試驗。上述受試者中共有38955人接種了代號為BNT162b2的第二劑疫苗。實行三盲接種，一半的人給與安慰劑，一半的人給與候選疫苗，病人和醫生試驗期間都不知道誰用了實驗疫苗誰用了安慰劑,  公布的三期試驗結果分析報告是由一個獨立的外部數據監測委員會公布的結果。其中，全球範圍內約42%的受試者具備人種和民族方麵的多樣性，美國受試者中的這一比例為30%。受試者沒有表現出嚴重的安全問題,  揭盲結果顯示疫苗保護率為95%。最大的問題是他們的疫苗需要深低溫保存（-70度），保存和運輸很不方便。

2)美國的莫多拿公司（Moderna）mRNA（核酸）疫苗，於2020年11月16日公布三期臨床初步試驗結果，3萬人參與試驗，一半接種候選疫苗，一半人接種安慰劑，初步結果顯示候選疫苗有94.5% 的保護率。這家公司的疫苗有獨特的mRNA保存技術，常溫12小時有效，冷藏30天有效，-20度下可保存6個月。今天，公司結束了臨床三期試驗並向FDA申請緊急使用授權，結果顯示94.1%的總體保護率和100% 的重症預防率。接受了兩劑疫苗的人群中隻有11人出現新冠狀病毒感染的症狀，安慰劑組中有185個有症狀的病例. 接種疫苗的人群中重症COVID-19病例為零，而安慰劑組為30例.

3)英國的阿斯利康和牛津大學合作的候選疫苗ChAdOx1（腺病毒載體）於2020年11月23日宣布初步結果，有最高達90%的保護率。有科學家質疑首次低劑量接種所取得的最高保護率（90%）人數偏少(2741參與者），人數最多的兩次正常劑量所達到的保護率隻有62%，合起來才70%（總共10000名參與者）。因此公司開始了更多人員參與的低劑量試驗。

三、疫苗的效果評價, 保護率計算

評價疫苗的效果主要有3個方麵：1）自然感染人群的保護率；2）接種後的抗體上升的滴度水平是否達到保護的效價; 3) 保護性和抗體的持續時間

1. 自然感染人群的保護率計算公式:

疫苗的保護率=(1-疫苗組感染率/對照組感染率)*100%

以昨天公布的Moderna公司公布的數據為例，接受了兩劑疫苗的人群中隻有11人出現新冠狀病毒感染的症狀，安慰劑組中有185個有症狀的病例。該公司表示，這是94.1％的保護效果，

由於我們不知道接種和對照人數, 按一半一半計算(各為15000),

[1-(11/15000)/(185/15000)]*100%=94.1%

但這個保護率計算是有缺陷的，因為沒有作全部3萬人的病毒核酸檢測，沒有症狀的感染者被忽略了，所以這個保護率是不夠準確的。是有症狀感染的新冠感染保護率，不是新冠感染的保護率.

2. 抗體上升的滴度水平

抗體的效價不如保護試驗直接，因為沒有人知道多少滴度的抗體能夠起保護作用。唯一依據是和感染後病人的平均水平相當比較。輕症，重症病人產生的抗體也有差異。美國mRNA疫苗引發的抗體水平和感染後病人相當，而中國滅活病毒疫苗的引發抗體水平低於感染後病人。

3，保護性和抗體的持續時間是疫苗好壞的重要指標

疫苗的試驗也包括這些內容，所以Moderna等公司會收集參與者的血液長達兩年之久，看看這些保護性和抗體能持續多久. 最好終生免疫，比較理想的象破傷風疫苗的有效保護長達10年。新冠疫苗的保護性持續時間，我們拭目以待。

202012月1日英國批準了輝瑞公司的疫苗在英國使用，美國預期最早可以在12月中旬獲得批準，2021年美國全年預期疫苗產量為20-30億劑量。

2020年12月1日

注：引號部分為轉貼