最新進展：新冠病毒S蛋白與細胞ACE2的親和力是SARS的10到20倍，科學家首次用冷凍電鏡解析新冠病毒S蛋白結構
前幾天，中國國家疾控中心等研究機構聯合發表的近九千例新冠肺炎（COVID-19）確診病例和疑似病例數據顯示，新冠肺炎的基本傳染數R0則高達3.77[1]。
顯然，單從傳染能力上來說，這次的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）要比SARS病毒（R0：0.85-3）強的多。
既然新型冠狀病毒與SARS病毒都是依賴病毒表麵的S蛋白與細胞表麵的血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合，才得以進入細胞，那新型冠狀病毒的傳染性為什麽比SARS病毒強呢？
▲新冠病毒圖（圖源：NIAID-RML）
美國德克薩斯大學奧斯汀分校的Jason S. McLellan團隊，今天在預印版平台bioRxiv上發表研究論文[2]，給了我們一個可能的解釋。
McLellan團隊的研究人員利用冷凍電鏡技術解析了新型冠狀病毒的S蛋白結構，還利用表麵等離子共振技術（SPR）分析了S蛋白與ACE2的親和力。
他們發現，ACE2蛋白與新型冠狀病毒的親和力竟是SARS病毒的10到20倍，而不是之前的比SARS病毒弱。這也解釋了為什麽新冠病毒的傳染性如此之強。
德克薩斯大學奧斯汀分校的Daniel Wrapp和王年爽博士，是本論文的並列第一作者。
▲從左到右：Daniel Wrapp，Jason McLellan和王年爽（圖源：mclellanlab.org）
在新冠肺炎疫情爆發之後沒多久，中國科學院上海巴斯德研究所[3]和武漢病毒研究所[4]的科學家先後分別發現：新型冠狀病毒和SARS病毒一樣，也是通過利用S蛋白結合人體細胞表麵的ACE2蛋白進入細胞的，隻不過二者的S蛋白同源性比較低，隻有76.47%。
上海巴斯德研究所的科學家還通過計算機模型，評估了新型冠狀病毒和SARS病毒的S蛋白與人類ACE2分子相互作用的能力。結果發現，雖然新型冠狀病毒的S蛋白與ACE2之間的作用力低於SARS病毒，但是仍然非常強大。
1月底，國家疾控中心團隊在《新英格蘭醫學雜誌》上發表研究論文，基於425名患者流行病學數據，他們得出新冠肺炎的R0值2.2[5]，與前麵的研究結果基本相吻合。
不過，隨著疫情的蔓延，新冠肺炎表現出的傳染性明顯強於SARS。本周二，中國團隊基於更大規模的數據評估的R0值3.77，基本明確了新冠肺炎的傳染性強於SARS。
▲新冠病毒圖（圖源：NIAID-RML）
McLellan是研究病毒的專家，在MERS和埃博拉等病毒的結構方麵做了很多非常重要的工作。
在McLellan團隊的研究人員看來，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在於S蛋白與ACE2蛋白的結合，搞清楚新型冠狀病毒S蛋白的結構，以及它與ACE2之間的相互作用，或許就能搞清楚為什麽新冠肺炎的傳染性比SARS強。
▲McLellan
為了解析新型冠狀病毒的S蛋白的結構，McLellan團隊的研究人員首先根據已經公開的基因組序列，合成並純化了新型冠狀病毒S蛋白的膜外部分。然後用冷凍電鏡給純化的S蛋白拍了3207張照片，經過3D重建，獲得了分辨率為3.5 Å的S蛋白三聚體結構。
▲新冠病毒S蛋白的結構
通過與SARS病毒的結構比較，研究人員發現新型冠狀病毒的S蛋白與SARS病毒的在結構上存在差異，但是整體上看相似度很高。從S蛋白的三聚體來看，新型冠狀病毒的三聚體更容易與細胞表麵的ACE2蛋白結合。
▲新冠病毒和SARS病毒結構的比較
讓McLellan和他的同事感到吃驚的是，通過表麵等離子共振技術（SPR）分析得到的結果。新型冠狀病毒S蛋白與ACE2的平衡解離常數KD是15 nM，而SARS病毒S蛋白與ACE2的平衡解離常數KD竟然達到了325.8 nM。
我們都知道，KD值越大說明解離越多，S蛋白與ACE2的親和力越弱。經過計算，新型冠狀病毒S蛋白與ACE2的親和力，是SARS病毒S蛋白與ACE2之間親和力10倍，甚至20倍。
基於此，研究人員認為，可能正是新型冠狀病毒S蛋白與ACE2的高親和力，讓新冠肺炎在人與人之間傳播變得容易。當然，還需要進一步研究確認這個結論。
▲新冠病毒（上）和SARS病毒（下）的S蛋白與ACE2的親和力比較
總之，McLellan團隊基於冷凍電鏡，以較高的分辨率解析了新型冠狀病毒S蛋白的結構，為後續疫苗和抗病毒藥物的研發，提供了重要的結構生物學數據支撐。
還有個好消息是，據McLellan實驗室透露，針對S蛋白的新冠肺炎疫苗，已經由本研究的參與者，美國國立衛生研究院疫苗研發中心的Barney Graham團隊展開測試。
期待好消息傳來。
參考資料：
[1].https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021675v1
[2].https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462v1
[4].https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.914952v2
[5].Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia [J]. New England Journal of Medicine, 2020.
