氯喹安全使用麵麵觀
2月17日下午，在國務院應對新型冠狀病毒感染肺炎疫情聯防聯控機製舉行的新聞發布會上，科技部生物中心副主任孫燕榮介紹了一個70年的抗瘧藥在治療新冠肺炎上的療效，並且專家們一致推薦快速將磷酸氯喹納入新一版的診療方案。
氯喹作為一種傳統經典的抗瘧疾藥物，大家對這個名字並不陌生。1934年，它在德國拜耳實驗室被首次合成，盡管顯示出抗瘧疾的功效，但是由於被發現“在人類使用中毒性太大”而一度被放棄。在上世紀40年代初期，在一次軍方發起的抗瘧疾藥物研發中，這個藥被重新受到重視，於1946年被命名為“氯喹”，並用於全世界瘧疾的治療。
隨著科學家對它研究的深入，這個藥物不僅可以抗瘧疾，還可以抗一部分細菌、真菌、病毒，其中就包括冠狀病毒，因此今天又躍入大家的眼簾。但是從它的發展曆史看到，要用好這個藥，安全性是一個重要的方麵。打開WHO網站上氯喹相關藥物不良反應，從發生種類看的確不少。其中發生頻率相對比較高的是胃腸道相關問題、皮膚相關問題、神經係統問題、眼睛問題等。從不良反應發生的年齡分布可以看到從兒童到老年都有不同程度的發生。
當氯喹用於預防和治療瘧疾時，由於劑量相對較低，副作用較輕微，發生頻率不高。包括惡心，嘔吐，腹瀉，失眠，頭痛，皮疹和瘙癢。盡管如此，需要注意的是，氯喹的治療濃度範圍極其狹窄，在用藥過量時非常危險。
首先我們梳理一下氯喹用於既往的適應症治療中，那些眾多的不良反應發生都有哪些特點？哪些短程用藥過程中就會出現？哪些更傾向於和長療程大劑量使用相關。
磷酸氯喹片口服給藥。口服後，它的吸收很好，可達90%。其口服後會出現惡心、嘔吐或腹瀉的不良反應。當和食物同時服用，有助於減輕胃腸道不良反應，並且可以促進藥物的吸收。需要注意抗酸藥物會影響氯喹的吸收，因此服藥前後四小時不要服用抗酸藥物。
瘙癢是氯喹使用中最常見的皮膚相關不良反應。服藥後10小時即可出現，24小時後瘙癢程度最明顯，這和口服氯喹後，其血漿中濃度時程有一定的關係。在很多病例中，發生的部位主要是手掌和腳底。其引起的比較嚴重的皮膚不良反應相關報道是Stevens-Johnson syndrome (SJS),曾有患者服用了一個治療周期三天的藥物後出現了這個不良反應。
精神和神經係統方麵的影響主要包括抑鬱、焦慮、癲癇和躁狂發作。相關症狀可以呈現早期出現逐漸加重的表現，如用藥後2~7天，之後持續數周，因此對於有相關基礎疾病，如癲癇的患者，需要告知這種可能性。
視網膜毒性主要和長程用藥有關，美國眼科協會曾建議當患者用藥超過5年或者累積用量超過1000g時就要開始考慮每年進行相關篩查隨訪了。
聽力方麵的損害也是和累積劑量以及長程用藥相關。盡管如此，對於已經存在聽力受損的患者，使用氯喹需謹慎，用藥過程中如果出現聽力進一步減退，立即停用氯喹。
氯喹會引起嚴重的低血糖症狀，包括意識喪失，無論在使用或不使用糖尿病治療藥物的患者中都會發生，這可能危及生命。 因此應告知接受氯喹治療的患者發生低血糖的風險以及相關的臨床體征和症狀，及時處理。
當氯喹大劑量長程用於一些風濕性疾病的治療時，可能會出現心髒傳導障礙和心肌病。
其次我們從藥物相互作用的角度分析一下合並用藥環節產生的安全性相關問題。
氯喹進入人體後，在組織中分布非常廣泛，可以蓄積在肝、脾、腎、肺、含黑色素的組織如視網膜以及內耳等部位。因此其消除半衰期非常長，可以達30到60天。曾有研究顯示，單劑量給與氯喹後119天，仍然可以在尿液中檢測到它。
所以無論是用藥過程中還是用藥後相當長的一段時間，都要關注到潛在的藥物相互作用的問題，下麵列舉一些比較有代表性的情況。
1、西咪替丁可抑製氯喹的代謝，導致其血藥濃度升高，出現中毒症狀，如煩躁、癲癇發作、心髒驟停等。該相互作用嚴重性：重要，建議避免合用。
2、氯喹和環孢素合用可引起後者血藥濃度上升，出現環孢素相關毒性反應，如腎功能受損，膽汁淤積等。該相互作用嚴重性：中等，建議密切監測環孢素血藥濃度，必要時停用氯喹。
3、氯喹和具有QT間期延長風險的藥物合用時，其可增加這種風險的發生，QT延長的幅度會隨著藥物濃度的增加而增加。所以存在下列QT間期延長風險因素的患者應謹慎使用氯喹：
-心律失常狀況，例如心動過緩（<50 bpm）
-心律不齊病史
-未糾正的低鉀血症和/或低鎂血症
-目前在用的藥物也有潛在延長QT間期的風險。如胺碘酮，索他洛爾、美沙酮等。這時合用可能會導致室性心律不齊的風險增加，有時甚至會出現致命的後果。但是在處理時，根據不同藥物潛在風險大小的不同，有不同程度的處理。通過網站www.qtdrugs.org可以查閱具體某個藥物是否有QT間期延長的風險及風險程度的高低。
4、氯喹和具有降低血糖效應的藥物合用時，會增加低血糖發生的風險。該相互作用嚴重性：中等，處理上建議密切監測血糖及是否有低血糖相關症狀出現。
最後看一下氯喹在特殊人群中的使用。
孕婦：該藥物可以通過胎盤，目前沒有非常充分的證據評價其對胎兒的影響，結論不統一。目前關於其對胎兒影響的報道有先天性失明、耳聾等。基於目前的證據，該藥對胎兒的影響不能完全排除，因此在用藥前需要進行充分的受益評估。
哺乳期：氯喹在乳汁中有一定程度的分泌，但是量非常少，評估時需要注意母親的服用劑量，對於預防瘧疾時比較低的藥物劑量，美國兒科協會和WHO認為母親服用氯喹在哺乳期是可接受的。如果是用於風濕性疾病而需要長期大劑量服用該藥時，建議還是暫停哺乳。
兒童：氯喹可以作為嬰幼兒抗瘧藥物，要注意安全性。WHO提醒不要用於G6PD缺乏的嬰幼兒。不要讓孩子隨意接觸到藥物。曾有報道兒童服用劑量低至300mg仍然出現了死亡，2~3倍的治療劑量對於兒童有時就是致命的。因此盡管有研究提示兒童中氯喹的血藥濃度相對成人是偏低的，但是WHO不建議在兒童中上調藥物劑量。
老年人：主要考慮到很多老年人會有腎功能受損，而該藥主要經腎排泄，因此該藥用於老年患者時需要根據腎功能情況進行必要的劑量調整。用於嚴重腎功能損害時（GFR<10ml/min）,給與常規劑量的50%。氯喹可以蓄積在肝組織內，並且其在肝髒中代謝，因此對於基礎有肝功能減退的患者，尤其是有肝硬化的患者，使用過程中需要密切監測是否有不良反應相關表現。
主要參考資料：
美國氯喹藥品說明書
英國氯喹藥品說明書
Micromedex、uptodate等數據庫氯喹藥物信息
Meyler’s side effect of antimirobial drugs
（文/上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部 周佳）
