屠呦呦與青蒿高抗瘧功效的發現
周 程
(北京大學 科學與社會研究中心，北京 100871)
一、引言
1995年12月8日，上個世紀60、70年代的全國瘧疾防治研究的參與者與見證人張劍芳（方）、周克丁（鼎）、周義清、吳毓林、李英、李國橋、劉旭等九人聯名簽署了一份題為《還“青蒿素”發明者應有的權利》的紀要，懇請國家有關部門就青蒿素的知識產權問題做出一個公正的調查以澄清事實。這份紀要的第二段開頭處寫道：“我國曆史上就有用‘青蒿’治療瘧疾的記載，而且民間也廣為應用，1967年5月23日經國務院中央軍委批準，成立了全國瘧疾防治研究領導小組及辦公室（簡稱五二三辦公室），該領導小組在製定抗瘧藥篩選計劃時，就把‘青蒿’作為研究的目標之一。”[[1]]這段文字有三層含義：一、青蒿抗瘧作用是古人發現的，不是屠呦呦發現的；二、當時民間就在廣泛使用青蒿抗瘧，屠呦呦獲悉青蒿可以抗瘧信息並不難；三、“五二三”領導小組早在1967年就將“青蒿”列為研究目標之一，並不是屠呦呦將青蒿帶進中草藥專業協作組的。
圖1 《還“青蒿素”發明者應有的權利》簽名信
上述三層含義，在張劍方2006年主編的《遲到的報告——五二三項目與青蒿素研發紀實》一書中表達得更為直白。[[2]],pp.11-15究竟該如何看待這三種具有一定代表性的觀點？
第一、青蒿抗瘧作用的確是古人先發現的。
東晉道教學者、著名煉丹家葛洪（284-364年）曾在《肘後備急方》卷三《治寒熱諸瘧方第十六》的開頭處寫道：“治瘧病方：鼠婦、豆鼓二七枚，合搗，令相和。未發時，服兩丸；欲發時，服一丸。又方：青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”[[3]],p.57李蔚普1954年在《北京中醫》雜誌上發表題為《青蒿的抗瘧療效》的文章時曾提及肘後方、存仁堂方，以及其他多個用青蒿抗瘧的方子[[4]]，而且上海中醫文獻研究館1965年編寫《瘧疾專輯》一書時還收錄了唐朝王燾（670-755）輯錄的《外台秘要》中的部分內容，如：“﹝廖諸瘧方﹞（《肘後》）青蒿一把，上一味，以水一升漬，絞取汁，盡服之。（張文仲《備急》同）”[[5]],p.96因此，上個世紀60年代後期並不難捕捉到青蒿可以抗瘧這一重要信息。
事實上，屠呦呦等人1969年也確實搜集到了青蒿可以抗瘧這一有價值的信息。中醫研究院革委會業務組1969年4月編印的內部參考資料《瘧疾單秘驗方集》中有這樣一段文字：“處方：青蒿五錢至半斤。用法：搗汁服或水煎服或研細末，開水兌服。來源：福建、貴州、雲南、廣西、湖南、江西。”[[6]],p.15中醫科學院（原中醫研究院）中藥研究所明確表示這本內部參考資料當時是由屠呦呦負責編寫的。[[7]],p.1
第二，當時民間廣泛使用青蒿抗瘧也是事實。
《瘧疾單秘驗方集》是屠呦呦等人對曆代醫籍、本草和中醫研究院“十幾年來蒐集的各地單秘驗方及人民來信”進行整理後匯編而成的。[6]在這本方集中，屠呦呦不僅列出了用青蒿治療瘧疾的處方，而且還指出該處方來源於“福建、貴州、雲南、廣西、湖南、江西。”很明顯，屠呦呦並沒有否認雲、貴、滇以及閩、贛、湘一帶民眾仍在使用青蒿防治瘧疾的事實，隻是沒有把江蘇列入來源之中而已。
圖2 《瘧疾單秘驗方集》收錄的青蒿抗瘧處方
《遲到的報告》似乎對此不以為然。該書寫道：
“南京地區523中草藥研究小分隊在民間調查中了解到，在1969年，江蘇省高郵縣農村醫生和群眾，利用當地青蒿開展瘧疾群防群治，取得良好的效果。‘得了瘧疾不用焦，服用紅糖加青蒿’的民謠在當地農村廣為流傳。
江蘇省高郵縣早在1958年就有群眾用青蒿治療瘧疾。該縣龍奔公社焦山大隊原來瘧疾發病率較高，1969年用青蒿大搞群防群治，迅速改變了麵貌。”[2],pp.14-15
其實，屠呦呦在1969年後有沒有受到江蘇省高郵縣民眾使用青蒿防治瘧疾的啟示並不重要，因為她已明確表示當時通過整理人民來信等方式了解到福建、江西等地在使用青蒿抗瘧，而《遲到的報告》卻用了很大的一段文字來描述高郵縣用青蒿抗瘧一事。
從屠呦呦1996年9月16日寫給衛生部陳敏章部長的信件底稿來看，屠呦呦1975年前並不知道高郵縣用青蒿抗瘧一事。她在信中寫道：
“關於高郵縣青蒿抗瘧之說。這是1976年前後的事，當時衛生部教育司有位朱潮同誌得知我在從事青蒿抗瘧研究後，傳給我這一信息，我曾二次與高郵縣方麵通信，了解他們就是用‘熱水抄青蒿’，飲用湯水（實際這是難於奏效的，不過當地有的也是不致命的間日瘧，且青蒿也含有一些解熱作用），當時我就把這一情況向‘523’辦作了匯報。那時正貫徹‘6．26’指示，掀起赤腳醫生高潮，‘523’辦認為很合潮流，就把那年的學術活動（每年大家都匯報工作）放到高郵去開，又搞了一個‘學習座談會’，以便向上匯報如何貫徹‘6．26’指示，如此而已。附上辦公室張劍芳1976年7月7日在高郵的發言供您參閱!這本與我1971年發掘成功，又於1972年首先從青蒿中提得青蒿素這一事無關（1978年青蒿素都開鑒定會了）。不想事隔二十多年，現在居然拿出來作為我們工作的前提，企圖以此抹殺我所發明青蒿素的艱苦曆程，實在可笑！其用心之苦，亦由此可見一二。”[[8]],p.2
第三，“五二三”辦早在1967年就將“青蒿”列為研究目標之一之說確實不夠準確。
如眾所知，國家科學技術委員會和中國人民解放軍總後勤部1967年5月23日至5月30日在北京飯店聯合召開了瘧疾防治藥物研究工作協作會議，決定由國家科委、國防科工委、總後勤部、衛生部、化工部、中國科學院各派一名代表組成全國瘧疾防治藥物研究工作領導小組，國家科委和總後勤部為正副組長單位，至於領導小組辦事機構，即辦公室則設在軍事醫學科學院。由於瘧疾防治藥物的研製是一項涉及援助越南的緊急戰備任務，遂以5月23日開會日期為代號，稱為523任務，其領導小組及下屬辦公室則相應地稱作為“五二三”領導小組和“五二三”辦公室。[[9]],pp.12-25
“五二三”領導小組於1967年6月通過了《瘧疾防治藥物研究工作協作規劃》。該三年規劃給中醫中藥、針灸防治瘧疾組確定了三項研究課題：一、常山及其他抗瘧有效中藥的研究；二、民間防治瘧疾有效藥物和療法的重點調查研究；三、針灸防治瘧疾的研究。在第二個課題第一個分課題“抗瘧有效民間藥方劑或療法（如外治療法）的調查及臨床效價的研究”的備注欄中有這樣的一段文字：
“1.根據文獻調查，可以考慮作為重點者有：①旱紫抗瘧靈（旱蓮草和紫蘇）②瘧疾丸（皮皂、薑棗）③瘧疾粉（蒼術、白芷、川穹、桂枝）④馬鞭草⑤青蒿⑥魚鰍串⑦黃荊槎⑧洋刺子⑨漿果楝⑩直立婆婆納?外治療法如發泡療法?針灸療法，見分題三。（以上僅供參考）”[[10]],p.16
圖3 1967年的《瘧疾防治藥物研究工作協作規劃》
在這份文件中，青蒿確實列在了“可以考慮作為重點者”之中，但排序僅為第五，而且明確寫著“僅供參考”。張劍方等人據此聲稱“五二三”領導小組1967年“製定抗瘧藥篩選計劃時，就把‘青蒿’作為研究的目標之一”不免有言過其實之嫌。
屠呦呦對這一說法明確表示了反對。她在給衛生部陳敏章部長的上述信件底稿中說到：
“1967年中國中醫研究院隻有針灸所參加‘針灸抗瘧研究’，直到1969年中草藥抗瘧七大省市做了大量篩選，根本是沒有青蒿一藥的！1969年中藥所是在‘523’辦因中草藥工作做不下去，才來請我們參加的，怎麽可能有把青蒿納入計劃的事？！我們是1971年10月4日第一次取得成功，1972年3月8日在南京會議上第一次公開報告，在這以後，形成重點，納入‘523’規劃這是當然的事，這以前絕對是沒有的！”[8]
很明顯，屠呦呦沒有看到“五二三”領導小組1967年製定的那個三個規劃。那個規劃中確實列有“青蒿”，隻不過是可以考慮的重點研究對象，而且言明僅供參考。雖然中藥研究所之外的一些單位1971年前做過青蒿篩選實驗，但是青蒿沒有通過任何一家單位的動物篩選。[[11]],p.175正因為如此，“五二三”領導小組在1971年廣州會議之後製定的五年規劃中沒有再將青蒿列作研究對象。[[12]]
那麽，青蒿究竟是怎樣被篩選出來，並上報給“五二三”辦公室的呢？目前，已有多篇論文考察了這一重要問題，但大多是基於二手文獻，或者隻是基於非屠呦呦方提供的部分一手文獻展開討論的。以下，擬根據從中藥研究所屠呦呦處獲得的影印資料以及已經公開發表的文獻資料，來對屠呦呦小組發現青蒿的高抗瘧功效過程展開更進一步的考察。
二、初期開展的中藥抗瘧研究
1. 1969年的中藥抗瘧研究
“五二三”領導小組雖然自成立之初就建立了中醫中藥、針灸防治瘧疾組，但早期的中醫中藥研究主要是圍繞常山總堿和乙堿展開的[10],p.16，因為早在民國初期，諸多研究就已表明常山具有抑製瘧疾功效。[[13]]但是常山抗瘧容易引起嘔吐反應，且藥效時間不長。在中藥防治瘧疾研究推進一年半後仍未取得明顯進展的情況下，“五二三”辦公室決定尋求中醫研究院中藥研究所的支持。
圖4 中藥研究所章國鎮1969年1月工作日記
1969年1月21日，軍事醫學科學院微生物流行病研究所（五所）所長、“五二三”辦公室主任白冰秋和辦公室副主任張劍方、辦公室成員田辛在當時的廣安門醫院副院長徐仁和（1967年開始負責中醫研究院“五二三”的針灸抗瘧任務）的引領下來到中醫研究院革委會業務組，由中醫研究院的高合年（革委會副主任兼業務組長）和中醫研究院中藥研究所的章國鎮（業務組成員，後為中藥所副所長）負責接待。[[14]]“523辦公室負責同誌講‘中央領導十分重視抗瘧防治的研究工作，但中藥抗瘧已做了好多工作，未解決問題，我們經驗少，辦法少，希望你們能參加此項任務’。院所領導當即表示，‘……我們不能推辭，當盡最大努力承擔任務’。中國中醫研究院接受任務後，即組建科研組，命屠呦呦同誌任組長，負責全麵工作。”[7],p.1這段文字雖是以中藥研究所的名義寫的，但明顯是基於屠呦呦2005年寫的一篇回憶文章修改而成的。[[15]],p.4經與章國鎮1969年1月20日和21日的工作日記進行比對，發現兩者出入不大。丈夫“與蘇有關係”、自己又“有台灣關係”的屠呦呦能夠被批準參加並負責中醫藥抗瘧研究這個涉密戰備研究項目，依她本人後來的解釋，可能與她參加過西醫離職學習中醫研究班，並被評為衛生部先進分子有關。[[16]]
圖5 屠呦呦、李伯聰、張文虎2006年7月16日座談紀要
“69年接受523任務後，我們這邊首先從整理單秘驗方、人民來信著手，待整理告一段落後，就麵臨一個動物篩選的問題，因我們沒有動物模型，建立動物指標有困難。當時就由‘236’部隊協作（我們做製劑，送他們，由他們做動物篩選），經‘236’動物篩選，在幾十種藥物中得到二種動物效價比較高的藥，七月份由‘236’決定，交由我們去海南現場。”[[17]]這裏的‘236’是指軍事醫學科學院（該院當時的代號為後字236部隊）。由於這段文字是屠呦呦於1971年4月寫就的，因此應該不會有差錯。
中藥研究所屠呦呦小組1969年6月送到軍事醫學科學院進行篩選的藥物主要有：威靈仙、馬齒莧、皂角、艾葉、細辛、辣椒、白胡椒、黃丹、雄黃、艾葉、苦參、明礬、生薑等二十餘種。[[18]]令人費解的是，中藥研究所1969年的《523中藥進展情況簡報》[①]中還提到了上述清單中所沒有的“花椒”。
“523工作是今年236部隊523辦公室與我院聯係後經衛生部軍管會業務組同意安排的任務。主要任務內容是找到有效的治瘧中藥，並結合中醫理論特點進行藥理研究。這項任務先後安排了3人進行。蒐集整理了我院有關單秘驗方和人民來信。在此基礎[上]選了10個方子送236部隊進行篩選，篩出了花椒、明礬、辣椒等藥物，七月份到海南現場進行臨床觀察，其中花椒作了30多例臨床觀察[。]結果，發現花椒的療效達80-90%，已在海南進行了初步的有效部分分離工作。現在現場工作已經告一段落。今後計劃擬進一步分離花椒有效成分，並作其他單秘驗方的篩選工作。”[[19]]
圖6 1969年的《523中藥進展情況簡報》
“花”和“胡”在江浙一帶的發音相似，這裏的“花椒”有可能指的就是“胡椒”、或者“白胡椒”。
上述簡報中說中藥研究所1969年先後安排3人參加中藥抗瘧研究。除屠呦呦外，還有誰參加了這項工作？屠呦呦曾在2005年的一篇回憶文章中寫道：
“1969年7月，‘523’辦要我所派3人去海南現場體驗生活，特別對我們寄予厚望，說要下去看看，了解一下知識分子總是情緒跟著耗子轉（多年不出成果，以致懷疑鼠瘧模型的結果）是不是有問題！在這一階段我已送的樣品中，以胡椒提取物原蟲抑製率為高，至84%，也要求帶到現場觀察藥效，結果抗瘧藥效有一些，退熱比較好，但對瘧原蟲的抑殺作用不理想。這樣我同郎林福等3人下海南工作至10月，2人先返回，我則堅持至1970年的1月才回京。（這期間郎林福同誌做的是鼠瘧模型實驗工作，為後來的建組，設動物模型創造了條件。）”[15],p.5
屠呦呦在這段文字中明確說到是“胡椒”而不是“花椒”的提取物對瘧原蟲的抑製率比較高。她同時證實中藥研究所有3人去了海南現場，其中一人是郎林福。至於另外一人，她在這裏沒有講，而且她在其他場合似乎也沒有講（也許是因為我們還沒有找到她講過的材料）。
黎潤紅曾在文章中寫道：“中醫研究院中藥研究所於1969年1月接受‘523’任務，參加人員主要有屠呦呦（組長）、餘亞綱。”[18]《遲到的報告》也提到了餘亞綱。該書寫道：“1970年，北京地區523領導小組討論決定，由軍事醫學科學院和北京中藥所合作，派研究人員顧國明和該所的餘亞綱、屠呦呦等人一起，大量查閱和收集了古今醫藥書刊資料，從中挑選了出現頻率較高的抗瘧中草藥或方劑，經實驗室水煎、醇提，送軍事醫學科學院鼠瘧篩選了近百個藥（方）”。[2],p.16由此看來，餘亞綱應該參加了中藥研究所的早期防治瘧疾研究。餘亞綱與屠呦呦一樣畢業於北京醫學院（現北京大學醫學部）藥學係，並曾與屠呦呦一起參加了中醫研究院西醫學習中醫研究班第三期的學習。[18],p.498中藥研究所1969年安排他和屠呦呦一起參加中藥抗瘧研究可謂情理之中。
考察至此，基本上可以說清楚中藥研究所1969年的中藥抗瘧研究情況了。第一、中藥研究所於1969年1月21日接受了軍事醫學科學院五所所長、“五二三”辦公室主任白冰秋下達的聯合篩選抗瘧中藥任務。第二、中藥研究所先後將此項緊急戰備任務安排給了屠呦呦、郎林福、餘亞綱。第三、屠呦呦小組基於各地單秘驗方和人民來信等於1969年4月整理編輯出了《瘧疾單秘驗方集》。第四、屠呦呦小組於1969年6月從《瘧疾單秘驗方集》中挑選出一批方藥製備出樣品送給軍事醫學科學院進行動物篩選。第五、1969年7月，屠呦呦小組接受軍事醫學科學院的提議攜帶藥理篩選效果比較好的胡椒提取物、辣椒提取物以及明礬等藥物赴海南進行了臨床觀察。第六、1969年8、9月間在海南的臨床觀察表明，胡椒提取物的抗瘧效果比較明顯，尤其是退熱比較好，但對瘧原蟲的抑殺作用並不是非常的理想，因此有必要進一步分離胡椒的有效成分，並擴大單秘驗方篩選範圍。第七、1969年10月，參加海南臨床觀察的餘亞綱、郎林福先行返京，屠呦呦留在海南繼續工作到1971年1月。
總之，1969年屠呦呦小組雖然搜集到了青蒿抗瘧的處方，但沒有證據表明用青蒿進行過動物篩選實驗。如果屠呦呦小組當時確實沒有將青蒿送到軍事醫學科學院進行篩選不免令人感到費解，因為在其負責編輯的《瘧疾單秘驗方集》中青蒿與威靈草、艾葉一樣是作為單方列入的，按理應該和威靈草、艾葉一起送到軍事醫學科學院進行重點篩選，難道在提取過程中遇到了困難以致無法製備出藥理實驗所需樣品？
一種可能的解釋是，屠呦呦小組1969年4月編完《瘧疾單秘驗方集》後，在從抗瘧處方中遴選藥物進行萃取時，已經注意到作為抗瘧單方出現的青蒿，隻是因為5、6月份並非青蒿收獲季節，而且北京的藥店也沒有儲備足夠大量製備提取物樣品的青蒿，所以青蒿沒有出現在屠呦呦1969年6月提交給軍事醫學科學院的篩選藥物清單中。
2. 1970年的中藥抗瘧研究
屠呦呦小組1970年的工作概況，可以從她1971年4月提供的一份匯報中看得比較清楚。
“12月份現場工作結束後，曾在廣州召開‘523’全國中草藥會議。當時因考慮回京後，我所仍不可能建動物模型配合工作，因此會議期間曾與‘236’白主任（‘523’辦公室主任，現‘236’五所所長）商談今後工作中動物協作的問題。當時白主任是同意的，但回京後不久就感到‘236’動物配合有困難，因為當時‘236’自己已不做中草藥篩選工作。自己一攤工作比較忙，我們的工作不好納入他們的工作計劃，隻是勉強帶著做，時間與結果都有些問題。此後不久，‘236’辦公室周克丁[鼎]同誌來電話，要我們自己建立動物模型，因為我們當時無條件考慮這個問題，後期就隻好由‘236’來這裏一起工作的（原來也是做化學的）顧國明同誌兼顧，就利用‘236’的動物條件在‘236’做。
70年第三季度前後，236進行科研方麵的路線分析後，確定本單位要成立小組，開展中草藥方麵的工作，顧國明同誌需要回去。以後，‘523’辦公室郭永義同誌曾來所找領導提出我們今後怎麽搞的問題。記得那時談話也並不是非搞不可，提到有困難也可以提出來的問題。此後，我所崔楷同誌偕屠呦呦曾親自去‘523’辦公室一次，商談如何協作問題。當時接待的周逸青[義清]同誌（五所副所長，‘523’辦公室北京地區負責人）表示要我們自己獨立搞一攤，隻是‘236’配合協作（如動物）有困難。實際上已是明確表示不同意再保持過去那種配合動物的協作關係。
當時院、所意見，‘236’自己有力量開展中草藥方麵工作，我們單位沒有條件獨搞一攤，就不準備繼續搞。正好71年度通過[衛生]部下達的國防協作任務中也沒有‘523’項目，所以這項工作就結束了。”[17]
圖7 注明日期為1971年4月的《屠呦呦提供之情況》
從這份匯報中可以看出，1970年早期，中藥研究所尚可將自己製備的樣品送到軍事醫學科學院進行藥理篩選，之後隻能借助來中藥研究所一起工作的軍事醫學科學院研究人員顧國明之力做些動物篩選實驗。進入第三季度後，因顧國明已回軍事醫學科學院，而且軍事醫學科學院已無意願繼續幫助中藥研究所做藥理篩選，故中藥研究所的中草藥抗瘧研究不得不考慮下馬。不過，中藥研究所1971年初才正式決定中止這項研究工作。簡言之，1970年，屠呦呦小組的藥理篩選都是由軍事醫學科學院的人在軍事醫學科學院做的，屠呦呦小組隻是做些遴選方藥、製備樣品之類化學工作。
具體來講，1970年第一、第二季度，屠呦呦小組主要做了兩項工作：一是對1969年發現具有抗瘧功效的胡椒作進一步的分離；二是進一步擴大單秘驗方範圍展開篩選。[15],pp.5-6前者旨在提取抗瘧有效成分，後者旨在提取抗瘧有效部位。這兩項工作也可以從上述中藥研究所1969年的《523中藥進展情況簡報》中找到佐證。
中藥研究所1969年下半年曾從胡椒中分離出了含辛辣物的藥用部位和不含辛辣物的藥用部位，並進行了相應的實驗觀察，但是藥物出現了動物篩選結果與臨床驗證效果不一致的情況。[18]由於小鼠、猴子和人體終究不是一回事，因此藥物用在動物體上有效，用在人體上無效很正常，關鍵是要找出原因。為了弄清胡椒究竟能不能有效防治瘧疾，尤其是能不能使瘧原蟲轉陰，中藥研究所1970年又做了一些胡椒的成分分離與藥理實驗等工作[[20]]，“後因效果不理想而中止。”[2],p.16
至於擴大藥源展開篩選工作，就目前所掌握的材料來看，主要是由1969年10月就從海南返京的餘亞綱具體實施的。既然此前基於《瘧疾單秘驗方集》遴選出來的藥物抗瘧效果都不是很好，那麽就有必要展開複篩，以及擴大藥源展開篩選。當時，中藥常山因為已有其他單位在研究，一開始就被排除在外，非常山抗瘧方最容易獲得的渠道就是上海中醫文獻研究館1965年編輯的《瘧疾專輯》。於是，餘亞綱先將該書中的519個非常山抗瘧方逐一挑出，然後又從其他書中挑出了55個非常山抗瘧方。對這些抗瘧方進行歸類、分析處理後，餘亞綱挑選出了若幹“有單方應用經驗、在複方裏也出現頻繁，有基礎，值得反複動物篩選”的藥物。[18] 1970年夏，被餘亞綱等人列進“藥物篩選計劃”中的重點藥物有烏頭（附子、草烏）、烏梅、鱉甲、青蒿等。很明顯，至遲在1970年第三季度青蒿已經進入中藥研究所中草藥抗瘧研究小組的視野。
圖8 餘亞綱1970年的篩選記錄與“篩選計劃”
餘亞綱從海南返回北京要比屠呦呦早三個月，作為中草藥抗瘧研究小組成員，他在第一輪篩選結果不甚理想的情況下，將目光由《瘧疾單秘驗方集》轉移到新近出版的《瘧疾專輯》等文獻，開始思考新一輪的藥物篩選計劃，非常自然。不過，餘亞綱最初將關注點主要放在1969年屠呦呦提交的藥物篩選名單上就已出現過的雄黃上了，因為雄黃出現過對瘧原蟲的抑製率高達近90%的結果。但是顧國明對此提出了異議。他認為，雄黃加熱到一定的溫度後易被氧化為劇毒物質三氧化二砷，所以不宜廣泛使用，尤其不適合在作戰部隊中使用。於是，餘亞綱後來不得不放棄雄黃，轉而關注青蒿。[18]
1970年夏，餘亞綱將青蒿列入藥物篩選計劃時，很難說已返回北京達半年之久的屠呦呦完全不知情，甚至都不好說她沒有貢獻心力。即便餘亞綱的確有意回避屠呦呦這位北京醫學院學長和中草藥抗瘧研究小組負責人，但他在中藥研究所實驗室內大量製備青蒿提取物時，也不可能瞞得住屠呦呦。因此，餘亞綱很有可能是在屠呦呦認可、甚至授意下啟動青蒿篩選實驗研究的。換言之，將餘亞綱、屠呦呦視作為兩個彼此不討論交流的競爭者，認為青蒿篩選實驗研究的啟動與屠呦呦毫無關聯不太符合當時的情勢。
由於中藥研究所1970年夏仍不具備開展動物篩選實驗研究條件，所以青蒿等中藥提取物製成樣品後，須交由顧國明帶回軍事醫學科學院做藥理實驗。顧國明曾於2004年回憶道：“挑選在抗瘧中藥方劑中出現頻率較高者，作為我們篩選研究對象，其中包括青蒿、鱉甲等，經水煎或乙醇提取，送篩選組進行鼠瘧篩選，發現青蒿具有一定的抗瘧作用，大概在60%～80%的抑製率”[[21]],p.3屠呦呦也曾回憶說：“實際上那時我[們？]也做過青蒿，隻有68%的抑製率，還不如胡椒，自不予關注。”[15]顧國明是1970年8月回軍事醫學科學院工作的[15]，因此最初的青蒿提取物篩選實驗應該是在1970年暑期完成的。盡管青蒿提取物出現了比較好的苗頭，但因其對瘧原蟲的抑製率低於胡椒等中草藥，故並沒有引起軍事醫學科學院的高度關注。中藥研究所即使對其產生了濃厚的興趣，但在軍事醫學科學院不願繼續提供藥理篩選支持，以及依靠本所力量另搞一攤不太現實的情況下，隻能選擇放棄。
1970年9月，中藥研究所崔楷書記曾和屠呦呦一起專程赴“五二三”辦公室請示過下一階段的合作研究問題，因軍事醫學科學院五所副所長、“五二三”辦公室北京地區負責人周義清明確表示軍隊和地方不便長期合作，致使中藥研究所的中藥抗瘧研究項目最終下馬。[15]當時，郎林福因“清隊”需要已被調去搞專案。[15]餘亞綱則於1970年底被調至北京醫院氣管炎醫療隊。[18]
有學者指出：“中醫研究院首先是餘亞綱和顧國明發現青蒿的抗瘧作用，其後屠呦呦在他們基礎上，確定其作用，並因為用乙醚得到更高療效。”[[22]]問題是，中藥研究所的餘亞綱和軍事醫學科學院的顧國明是否是在屠呦呦沒有參加或者完全不知情的情況下展開青蒿抗瘧研究的？雖然在清查“五一六反革命集團”運動鬧得熱火朝天的1970年，屠呦呦需要參加很多與科研無關的活動，但她始終是中藥研究所中藥抗瘧研究項目的負責人，因此餘亞綱不大可能背著屠呦呦動用資金開展雄黃、青蒿等中藥的篩選實驗研究，而且在沒有征得屠呦呦首肯的情況下就將藥物篩選清單提交給軍事醫學科學院也不合情理，所以科技史學者在提醒人們關注餘亞綱和顧國明對青蒿抗瘧研究所做貢獻之時，不能為了抬高他們兩個人的地位而貶低屠呦呦在掌舵過程中所發揮的作用。否則，將很難解釋，屠呦呦作為中草藥抗瘧研究小組負責人，1970年為何不領導、甚至不過問中藥研究所的青蒿抗瘧研究問題。
值得強調的是，餘亞綱和顧國明雖然於1970年發現青蒿對鼠瘧原蟲具有抑製作用，但抑製率畢竟隻有60-80%，而且使用以青蒿的乙醇提取物製成的樣品進行實驗時，結果並不穩定。因此，在很多中草藥提取物的瘧原蟲抑製率都比青蒿提取物高的情況下，青蒿很容易被忽略。實際上，早在中藥研究所參加中草藥抗瘧研究之前，全國七大省市的科研機構就已對3230多種中草藥進行過篩選，其中就包括青蒿。[[23]],p.47之所以青蒿沒有被篩選出來，可能主要是因為其抑製率不夠高、效果不穩定。所以，青蒿後來能夠被屠呦呦複篩出來，在很大程度上要歸功於她1971年采用了乙醚提取法，並進行了多劑量組對比實驗，以致最終得以發現青蒿對瘧原蟲的抑製率可達100%。
三、發現青蒿對動物瘧原蟲具有高抑製率
1. 重新啟動中草藥抗瘧研究
屠呦呦曾對其1971年的中草藥抗瘧研究工作進行過簡單的總結：
“繼1969～70年第一階段工作後（文獻整理，與‘236’協作篩選藥物200多藥次，此階段未得青蒿抗瘧有效苗頭），1970年因文革運動忙，‘236’不再配合鼠瘧模型等中停。
自71國發（29）號文後，抗瘧研究領導關係改為三部一院，衛生部任領導，我院又不得不接受此任務。當時原院領導魯之俊抓科研處，令屠呦呦前去廣州參加貫徹71國發（29）號文件精神的‘廣州會議’。會議回來後，於71.7由屠呦呦負責組建4人小組，由郎林福、劉菊福承擔鼠瘧、猴瘧以及後來的毒性部分等有關藥理工作。又經篩選單、複方130餘種、380餘藥次，於71.10.4首次發現青蒿提取物鼠瘧效價達100%（前青蒿用水煎、乙醇提均未顯效，曾數度放下）。又進一步去除無效有毒的酸性部分，確定中性部分為抗瘧有效部分。”[[24]]
圖9 屠呦呦執筆的1971年工作簡述
從這份總結中可以看出，中醫研究院中藥研究所重新啟動中藥抗瘧研究的契機是“廣州會議”的召開。“廣州會議”的召開背景是，1967年6月通過的三年抗瘧研究規劃已經到期，必須總結經驗和教訓，製訂新的抗瘧研究規劃。為此，衛生部軍管會、燃料化工部、中國科學院、總後勤部於1971年3月16日給國務院和中央軍委報送了《關於瘧疾防治研究工作情況的請示匯報》。“三部一院”在這份請示匯報中寫到：
“加強瘧疾的防治研究，仍是目前急待解決的一個迫切問題。目前全國和各有關省、市、自治區原有的瘧疾防治的組織領導有很大變動，在中央各部門，原由國家科委、衛生部、化工部、中國科學院、總後勤部組成領導小組，國家科委牽頭，現國家科委已與中國科學院合並。有的省、市體製調整後，也沒有明確這項任務由哪個部門負責。為繼續抓緊和加強這一戰備科研項目，我們建議：
一、中央一級改由衛生部、燃料化工部、中國科學院、總後勤部組成全國瘧疾防治研究領導小組，衛生部任組長，總後勤部任副組長，辦公室仍設在軍事醫學科學院。
遵照毛主席‘有兩個積極性，比隻有一個積極性好得多’的教導，各有關省、市、自治區和軍區要繼續加強這項工作的領導，也要組成領導小組和辦事機構。各地區的抗瘧科技隊伍，要在原有的基礎上進行適當地[的]調整和加強。
二、為迅速落實今年任務，製定研究規劃和總結前一段工作，擬於今年上半年，邀請承擔研究任務的省、市、自治區（包括廣東、廣西、雲南、四川、江蘇、上海、北京）革委會和軍區後勤部（包括廣州、南京、昆明、成都軍區和廣西軍區）具體掌管這項任務的負責同誌和少數專業人員代表約六、七十人，在廣州召開一次為期七至十天的座談會。”[[25]]
國務院和中央軍委收到上述請示匯報後於1971年4月15日將其批轉給了有關省、市、自治區革委會和軍區。該文編號為“71國發文（29）號”。[[26]]由於國家科學技術委員會已並入中國科學院，所以自（29）號文下達之後，全國瘧疾防治研究領導小組的組長單位由原國家科委變更為衛生部，副組長單位仍為總後勤部，辦公室仍設在軍事醫學科學院。
1971年5月22日至6月1日，“三部一院”按原定計劃在廣州召開了瘧疾防治研究工作座談會。這次會議，“討論了加強組織領導的措施，製訂了瘧疾防治研究工作五年規劃，部署了一九七一年各項任務。會期期間，及時傳到了周總理五月二十八日對加強熱區惡性瘧疾防治研究工作的重要指示，使到會同誌受到很大的教育和鞭策。”[12]
根據中醫研究院院長魯之俊的指示，屠呦呦和曹慶淑分別代表中醫研究院中藥組和針灸組參加了“廣州會議”。由於衛生部已成了“五二三”領導小組的組長單位，所以衛生部所屬中醫研究院責無旁貸，在這次會議上接受了多項研究任務。[20]一個月後，中醫研究院中藥研究所決定由屠呦呦負責組建中草藥研究組開展中草藥抗瘧研究。
中醫研究院中藥研究所在中止中草藥抗瘧研究一段時間之後再次啟動該項研究顯然與衛生部取代原國家科學技術委員會擔任“五二三”領導小組組長有關。道理很簡單，如果連自己管轄的嫡係部隊都不願意衝鋒陷陣，那衛生部還有何麵目領導全國的瘧疾防治研究工作？因此，衛生部要求下屬科研院所勇挑重擔乃理所當然。當時，全國的瘧疾防治研究已經搞了四年，雖然取得了一些可喜的進步，但是擺在衛生部乃至整個“五二三”領導小組麵前的形勢依然十分嚴峻。
就中草藥抗瘧研究而言，截止於1971年“廣州會議”召開之時主要取得了這樣的一些進展：“在努力發掘祖國醫學寶庫的工作中，大力開展了群眾運動。幾年來共收集民間防治瘧疾的單方、驗方二萬六千多種，篩選了一千多種，臨床驗證了一百餘種，有些療效較好的已在當地推廣試用，如馬蹄金、毛葉輪環藤、鷹爪、莠球、三台花、紅、白砒丸等。常山化學結構的改造，在我國首次合成了常山乙堿後，又合成了一係列新的衍生物，其中7002號藥配成複方，經臨床觀察療效較好，正進一步擴大試用。為了適應人民戰爭的需要，還組織了抗瘧中草藥圖譜編繪工作。”[[27]]
圖10 1971年全國瘧疾防治研究工作座談會議總結
盡管當時已經篩選了一千多種中草藥，並且臨床觀察了一百餘種，但是療效相對比較好的還不到十種（青蒿當時仍未入圍），至於常山衍生物的開發仍未取得突破。這離戰備需要還有不小的距離。由於“熱區部隊迫切需要解決搶救凶險型惡性瘧疾的急救藥，無抗藥性的長效預防藥，高效、速效治療藥，以及治療瘧疾複發的根治藥等配套問題”[27]，因此衛生部接任“五二三”領導小組組長後必須要有所作為。屠呦呦負責的中草藥抗瘧研究小組也就是在這個大背景下應運而生的。
當時，開展中草藥抗瘧研究，通常需要經過如下四個階段[[28]]：
一、從現有的單方和複方中挑選出有可能具有較強抗瘧功效的中草藥。在這個環節，單方用藥材最容易受到關注，其次就是在複方中頻繁出現的藥材。因為若某個單方確實具有抗瘧功效，那一定是方子中的那味藥材發揮了作用，至於是該藥材中的哪一個部位的哪一種物質或哪幾種物質發揮了作用，不經過後續實驗是無法確定的。從複方中遴選藥材要複雜一些，因為若某個複方具有抗瘧功效，那它極有可能是方子中的多味藥材共同作用的結果。如果某味藥材在抗瘧複方中反複出現，那它相對於與之配伍的其他藥材來講，具有抗瘧功效的可能性要更大一些。
二、選用適當的溶劑將藥材中的可能有效成分提取出來，並精製成樣品。在這個環節，溶劑的選擇甚為關鍵。選擇溶劑時，除要求能夠高效溶解藥材中的可能有效成分外，還要求不能引起藥材成分發生化學變化。此外，溶劑還要經濟、易得、使用安全。溶劑主要有三類：親脂性溶劑（乙醚、石油醚、氯仿等）、親水性溶劑（甲醇、乙醇等）和水。從收購藥材開始到製成藥劑為止，一般需要經過切碎、浸泡或滲漉、過濾、濃縮、分離、提純、配製預試液等多道工序，因此，不僅耗資，費時，而且工作量大，危險度高。
三、建立藥物篩選試驗動物模型對提取物的抗瘧效價和毒副作用進行檢測。初篩時，通常用伯氏鼠瘧原蟲感染健康小鼠，然後給小鼠灌服中草藥提取物，並定期取血檢查瘧原蟲轉陰情況，同時觀察該中草藥提取物所引起的不良反應。對於通過鼠瘧模型篩選試驗的中草藥提取物，一般還需用食蟹猴瘧原蟲對其進行複篩，並進一步用狗或其他動物來評價其毒副作用。由於引起人、猴、鼠感染瘧疾的瘧原蟲種類並不相同，所以對鼠瘧和猴瘧安全、有效的中草藥提取物對人未必是安全、有效的。不難看出，用動物模型篩選抗瘧中草藥涉及很多因素，有必要交給受過專業訓練的人士來處理。
四、使用通過藥理篩選試驗的抗瘧藥物開展臨床試驗。瘧疾是一種由瘧原蟲引起的，主要通過按蚊傳播的急性寄生蟲傳染病。寄生於人體的瘧原蟲共有四種：惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲。在我國，由惡性瘧原蟲或間日瘧原蟲引起的瘧疾比較多見，患者主要分布在海南、雲南一帶。因此，在海南和雲南開展抗瘧藥物臨床試驗具有更多的便利性，在北京則很難找到惡性瘧和間日瘧患者。
中藥研究所1971年再次啟動中草藥抗瘧研究時，首先遇到的難題是，如何解決建立動物模型開展中草藥篩選試驗研究所需人員與設施問題？由於從單複方中挑選出來的中草藥數以百計，因此使用這些中草藥的提取物做動物篩選試驗的工作量非常大，不建立起自己的藥理篩選研究隊伍和動物實驗模型，完全依靠協作單位的配合與支持，是很難行得通的。軍事醫學科學院此前表示長期配合做動物篩選試驗有困難，主張中藥研究所自己“獨立搞一攤”，與此不無關聯。恰巧，北京中醫學院於1971年7月與中醫研究院合並，在原中醫學院藥理研究人員的支持下，中藥研究所建立起了自己的動物實驗模型。[②]當時，負責開展動物篩選試驗研究的是郎林福和劉菊福。郎林福1969年去海南現場時做過鼠瘧實驗，他是在屠呦呦的堅持下才由專案組調出，重返中草藥抗瘧研究崗位的。[20]
一開始就轉至中草藥抗瘧研究小組配合屠呦呦開展植物化學研究的是鍾裕蓉和崔淑蓮。鍾裕蓉是四川大學生物係植物專業1960級畢業生，她後來協助屠呦呦成功地提取出了青蒿素單體，並因長期在有毒環境下開展化學實驗研究而罹患氣管腫瘤，以致最終不得不動手術將這個腫瘤連同部分氣管與三分之二的肺葉一起切除。崔淑蓮的出身背景不詳，她後來病得更加嚴重，很早就離開了人世。[[29]]曾對青蒿素化學結構的測定做出了重要貢獻的倪慕雲則於1972年4月加盟屠呦呦小組。[[30]]
2. 成功地篩選出中藥青蒿
屠呦呦小組1971年所取得的抗瘧研究業績，可從中醫研究院當年底起草的《“五二三”工作小結》中看得非常清楚。該報告寫道：
“為了進行中草藥篩選，必須首先建立鼠瘧模型，我們通過採[采]集學習和不斷探索，掌握了鼠瘧接種、傳代、瘧原蟲染色、讀[塗]片等技術，為藥物篩選創造了條件。從七月十六日起至十一月底止，共篩選中草藥單複方130餘種，組織380餘次，對於較有苗頭的藥進行了兩次或多次複篩，從中找出動物效價在90%以上的有椿根白皮、仙鶴草、青蒿、葡萄糖酸銻鈉四種。其中銻劑，實驗室用10mg/隻/次腹腔注射，效價可達99%，因為此藥臨床用於血吸蟲病有一定毒性，對能否上臨床，尚有些顧慮。仙鶴草上海正在作[做]，椿根白皮南京在搞，因此我們把重點放在青蒿上，為了保密起見，故定名‘91號’藥，目前實驗室已重複10餘次，動物效價比較穩定，最近市售品0.5-0.6g左右/隻/次，療效可達99%，現準備在猴瘧模型上進一步試驗療效，並準備爭取分離單純有效部分或有效成分，做好明年現場驗證的一切準備工作。”[[31]]
圖11 1971年12月的中醫研究院“五二三”組工作小結
這份工作小結並非屠呦呦執筆的，而且成稿於1971年12月，因此它的真實性毋庸置疑。非常明顯，屠呦呦小組並沒有因為曾於一年前發現青蒿的抗瘧效價不錯一開始就鎖定青蒿。而且，除青蒿外，屠呦呦小組當時還注意到，用來防治血吸蟲病的葡萄糖酸銻鈉對防治瘧疾也具有相當好的功效。至於椿根白皮和仙鶴草，雖然抗瘧效價非常高，但因其他省市已在研究，故很早就決定放棄。
值得注意的是，中醫研究院出於保密需要，當時將青蒿提取物稱作‘91號’。這個代號很有可能源自於青蒿的乙醚提取物樣品標號“191”。屠呦呦後來多次使用“第191號樣品”指代青蒿的乙醚提取物。[11],p.176;[15],p.7
青蒿提取物的高抗瘧功效，屠呦呦小組究竟是如何發現的？對此問題，屠呦呦實際上早在1972年3月8號召開的全國抗瘧大會上就已做過回答。在南京召開的這次大會上，屠呦呦代表中醫研究院瘧疾防治小組作過一個題為“用毛澤東思想指導發掘抗瘧中草藥工作”的報告。在該報告中，屠呦呦披露到：
一開始，小組成員大都顧慮重重，信心不足，認為：“全國曾經集中大量人力、物力，連續苦幹了好幾年，篩選的藥物很多，但理想的卻很少。祖國醫學中療效比較突出的截瘧中藥——常山，早已挖掘出來。其他與瘧疾有關的中草藥這幾年大家都摸了，我們曾摸過一些，也沒有太好的”。[[32]]還有，“我們是在北京開展工作，藥源有限，有條件接觸的主要還是常用中藥，前人對這些藥物已經做過很多工作。還可能在常用中藥範圍找到好的藥嗎？”[32]如果“有好的早就該抓出來了！現在還拿什麽藥來篩，這個藥源關如何突破？” [32]通過反複學習討論，大家意識到中草藥抗瘧研究必須搞，而且必須幹好，“事實上在中醫藥領域裏，沒有被認識的東西還[有]很多。” [32]
統一認識後，“我們決心跳出原有框框，擴大思路。首先突破篩選藥源關，我們組織座談會，找老大夫，翻醫書、查本草……深入調查研究，無論在病因、病源或症狀等方麵有可以借鑒的，隻要有一點線索，也絕不輕易放過。對與瘧疾有關的藥物，有的雖然做過，認為還可以做過細的工作。這樣終於擴大了篩選的藥源，考慮了一百多種中草藥，並且找到了在動物身上效價比較高的藥物。” [32]
不過，最初幾個月，雖然篩選了近百種中草藥，“但是效價都不高，稍好一些的抑製率也隻有30-40%，不少還出現負結果。” [32]“過去雖然也懂得影響藥物療效的因素很多，隻有通過反複工作，才能使一個有效藥物的效價充分顯示出來，出現好的結果” [32]，但在實際工作中，“不能以客觀的態度去對待低效的結果，……總認為好的藥必然一下子就會反映出好的結果，效價低甚至出現負數的藥，那多半是沒有什麽可指望的。” [32]
促使屠呦呦等人的認識發生飛躍的一個重要原因是，葡萄糖酸銻鈉的抗瘧實驗結果出現了反轉。屠呦呦1986年回憶道：
在篩選工作難以繼續推進下去的情況下，自己曾嚐試著換一個角度來開拓思路，那就是：對其他寄生蟲有效的藥物對瘧疾是不是也有效？可不可以有所借鑒？於是，她取出對血吸蟲病有效的葡萄糖酸銻鈉來試著做了一組實驗，結果表明葡萄糖酸銻鈉對鼠瘧還真有效！用500mg/kg的量（小鼠10mg/隻?次）就能使鼠瘧原蟲抑製率達到99%；用半量時，抑製率隻有40%；將劑量降到1%後，則完全無效。這些數據，這種結果，使屠呦呦在一大堆30-40%抑製率以及根本無效的實驗麵前看到了希望。[11]
葡萄糖酸銻鈉抗瘧實驗表明，“即使一個效價比較高的藥，劑量不足時，也可以出現不好的結果，甚至完全無效，出現負結果。一般說來，不要說負的結果，就是30-40%的抑製率也是很容易被忽略過去，被篩掉的。” [32]純度較高的化學藥物尚且如此，更何況成分複雜、雜質又多的中草藥。當還沒有掌握其客觀規律時，提取方法不免帶有盲目性。提取方法不當，就有可能使有效成分不能很好的集中，以致本來有效的藥物也顯示不出其應有的效價，從而出現藥物無效的假象。而一旦找到了正確的方法，低效甚至無效都是有可能轉化為高效的。為此，屠呦呦小組對此前顯示低效和無效的藥物展開了深入的分析，並對其中的一些基礎比較好的藥物進行了複篩。複篩時，參考民間的用藥經驗，改進了提取方法，並增設了多劑量組，以探索藥物劑量與效價的關係。[32]
青蒿在此之前已經做過多次，曾出現過68%抑製原蟲的結果，“之所以放下了又撿起來，失敗了又實踐，就是覺得從曆史來看它的基礎是比較好的。”[11]除東晉葛洪的《肘後備急方》外，宋、元、明、清各代醫籍、本草對青蒿抗瘧均有記載。在重新分析思考、研讀文獻過程中，屠呦呦注意到《肘後備急方》說要“絞汁”服用。為什麽在這裏要用絞汁法，而不用通常的水煎法呢？仔細推敲後，屠呦呦覺得有可能是因為絞汁療效優於水煎。[11]此前的工作業已證明，“青蒿的水煎劑是無效的，95%乙醇提取物的效價也不好。隻有30-40%左右。” [32]經過深入分析後，屠呦呦意識到有可能是高溫破壞了青蒿提取物的療效。[11]因為乙醇的沸點高達78.4℃，如果青蒿中的抗瘧有效成分在親脂部分，那麽這些溶在乙醇中的有效成分很有可能在蒸發濃縮過程中受到破壞（裂解或酶解），從而失去抗瘧活性。[③]
“於是改用乙醚提取。這樣動物效價才有了顯著的提高。經過比較，發現乙醇提取物雖然也含有乙醚提取的物質，但是雜質多了2/3左右，這就大大影響了有效成分充分顯示應有的效價。另外藥物的采收季節對效價也是有影響的。在這點上我們走過一點彎路。開始我們隻注意品種問題，了解到北京市售青蒿都是北京近郊產的黃花蒿，不存在品種問題，就很放心，以後出現按生藥量計算，效價不穩定的情況，才注意到原來采收季節不同，提取物含量差別較大。所以按生藥計量就有問題。改用按提取物含量計算，效價才穩定了。”[32]也就是說，用沸點隻有34.6℃的乙醚作溶劑進行提取，確實使青蒿提取物的效價獲得了明顯的提升，但其效價仍會隨青蒿品種和青蒿采收季節的變化而發生波動。後經反複實驗，“91號”藥，也即青蒿的乙醚提取物的鼠瘧效價提高到了99%。[32] “12月下旬，在鼠瘧模型基礎上，又用乙醚提取物與中性部分分別進行了猴瘧實驗，結果與鼠瘧相同。”[32]
圖12 屠呦呦1972年3月在南京召開的抗瘧大會上的發言稿
上述引文中除“青蒿”外，還出現了“黃花蒿”一詞。曆史上，青蒿又名草蒿，既包括蒿屬植物黃花蒿（苦蒿，Artemisiaannua L.），又包括蒿屬植物青蒿（香蒿，Artemisiaapiacea hance）。明朝李時珍在《本草綱目》中將“黃花蒿”與“青蒿”並列。此後，青蒿的兩種形態開始獨立成兩“種”不同的植物。近年的研究表明，蒿屬植物青蒿並不具有抗瘧功效，隻有蒿屬植物黃花蒿才具有抗瘧功效。這意味著中國古代用來抗瘧的中藥青蒿實際上是蒿屬植物黃花蒿。[[33]]換言之，中藥青蒿實係蒿屬植物黃花蒿，和蒿屬植物青蒿並不是一回事。但因植物學界率先將青蒿的植物學名定為“Artemisiaapiacea hance”，而後中藥界又曾用“Artemisiaapiacea hance”對譯中藥青蒿，所以造成了青蒿的植物學名和中藥名張冠李戴的混亂局麵。實際上中藥青蒿應為蒿屬植物黃花蒿（Artemisiaannua L.）。[7],p.8故若無特別說明，本文中的青蒿主要指蒿屬植物黃花蒿。
除蒿屬植物青蒿不含抗瘧有效成分外，早期采收的蒿屬植物黃花蒿也不含抗瘧有效成分。實際上，即使是後期采收的蒿屬植物黃花蒿，其莖杆中也同樣不含抗瘧有效成分，隻有後期采收的蒿屬植物黃花蒿的葉子中才含有抗瘧有效成分。因此，人們在篩選抗瘧中草藥過程中不太容易一下子就能鎖住青蒿（黃花蒿）。明白了這一點，我們就不難理解，為何屠呦呦小組把青蒿揀起來了又放下，放下了又揀起來，反複多次之後，才終於鎖住了青蒿。
必須承認，用乙醚代替乙醇來提取青蒿中的抗瘧有效成分這一步非常關鍵。但是，屠呦呦小組最初使用乙醚法提取時，若不湊巧選用了蒿屬植物青蒿作藥材，或者不湊巧選用了早期采收的蒿屬植物黃花蒿作藥材，或者雖然選用了花蕾期蒿屬植物黃花蒿作藥材，但主要是一些莖杆，很少有葉子，那她仍然難以獲得高抑製率數據，這樣一來，她照樣有可能把青蒿忽略掉。因此，屠呦呦得以鎖住青蒿，一要歸功於她選對了溶劑——沸點比乙醇低的乙醚；二要歸功於她選對了藥材——花蕾期的黃花蒿葉子。
要而言之，屠呦呦小組1971年在鎖住青蒿的過程中經曆了四個階段：首先是“昨夜西風凋碧樹，獨上高樓，望盡天涯路”階段，即力排眾議，知難而進，義無反顧地啟動中草藥抗瘧研究階段；其次是“望到斜陽欲盡時，不見西飛雁”，即廣泛篩選，不斷試錯，但始終找不到突破口階段；再次是“衣帶漸寬終不悔，為伊消得人憔悴”階段，即曆盡挫折，不改初衷，隻要有一線希望，就要做百分之百的努力階段；最後是“眾裏尋他千百度，驀然回首，那人卻在燈火闌珊處”階段，即豁然開朗，幡然醒悟，選對了溶劑，鎖住了青蒿階段。
四、餘言
屠呦呦小組1971年發現青蒿葉子是抗瘧有效部位，其乙醚中性提取物對鼠瘧原蟲和猴瘧原蟲具有近100%抑製率無疑是抗瘧研究史上的一項重要突破。因此，屠呦呦1972年3月8日經“五二三”辦公室安排，在南京召開的全國抗瘧大會上報告此項研究成果時，受到了與會者的高度關注。“五二三”辦公室隨即指示中醫研究院中藥研究所抓緊時間做好準備，爭取當年前往海南瘧區對其抗瘧功效進行臨床驗證。[7]，p.35
當時，屠呦呦小組雖然對青蒿乙醚中性提取物的抗瘧效果進行了研究，但尚未完成對其安全性的確認。要用實驗確認青蒿乙醚中性提取物的安全性，必須製備足夠實驗用的青蒿乙醚中性提取物。由於用乙醚提取青蒿有效部位不適合大量生產[④]，所以屠呦呦小組在開展青蒿乙醚中性提取物的安全性研究的同時，還得探索其他更為高效的提取方法。這樣，要趕在當年上海南現場進行臨床驗證，時間就顯得十分緊張。[[34]]
圖13 1972年5月4日的化學組會議記錄
由於青蒿抗瘧研究關係到支援世界革命的大是大非問題，因此中藥研究所給予了高度重視和大力支持。結果，屠呦呦小組在1972年5、6月之間使用鼠、貓、狗完成了青蒿乙醚中性提取物的急性毒性及其對心髒、肝髒、腎髒的影響等實驗。[7]，pp.36-38
在實驗過程中，將青蒿乙醚中性提取物給狗灌服之後，出人意料地出現了異常病變，導致藥理工作者對該提取物的毒性看法不一。後經反複分析討論狗的病理切片，得出了切片上的病變屬於狗本身的退行性病變、與藥物無關的結論。[[35]]為謹慎起見，中藥研究所根據藥理學家的建議，組織了兩批人體試服。[20]1972年7月，屠呦呦帶領三人參加了在東直門醫院進行的第一批試服毒性觀察。在沒有出現明顯的毒副作用的情況下，章國鎮又帶領五人加大劑量進行了第二次人體試服毒性觀察。[7]，p.38;[20]
中藥研究所在北京組織的人體試服表明，青蒿乙醚中性提取物對人體器官並無明顯的影響。於是，屠呦呦、戴紹德、曹慶椒等人於1972年8月至10月在海南昌江地區用青蒿乙醚中性提取物對當地和外來人口的瘧疾患者進行了21例臨床驗證。結果表明，青蒿乙醚中性提取物“對間日瘧和惡性瘧均有較好的近期療效（百分之九十以上），副反應不大，是一種很有苗頭的抗瘧藥物，值得進一步研究提高。”[[36]]這樣，中藥青蒿的乙醚中性提取物對人體瘧原蟲具有高抑製率的事實便得到了首次確認。
圖14 1972年在海南受試的21名瘧疾患者記錄
回到北京後，屠呦呦又和小組成員一起於1972年11月從青蒿的抗瘧有效部分首次分離出了抗瘧有效單體結晶Ⅱ，後來屠呦呦將其命名為青蒿素。囿於篇幅，有關青蒿素物質的發現及其結構的測定容另文論述。
通過上述考察可以發現，雖然像蘇新專和路易斯·米勒那樣明確斷言是屠呦呦第一個把青蒿帶入“523項目”有可能會引起爭議[[37]]，但是說是屠呦呦第一個發現青蒿的乙醚中性提取物具有高抗瘧功效以及是她第一個將青蒿的乙醚中性提取物應用於臨床試驗則完全可以立得住腳。
原文發表在《自然辯證法通訊》第38卷1期，2016年1月。
