尋找魔彈——人與細菌的拚殺史

2016-10-24 旭成 海尚風

尋找魔彈——人與細菌的拚殺史

當你因感染而臥病在床，吞下藥囊，然後等待著不久後的康複。顯然，你對醫療充滿信心。然而，人們並非總能如此幸運，縱觀古今，有多少焦慮的父母眼睜睜地看著自己的孩子死於發熱、腹瀉、傷口感染或其他疾病，又有多少瘟疫摧毀了一個又一個村莊和城鎮。在戰爭年代，死於感染比死於刀劍或子彈下的人數還要多。就微生物的感染引起的傷殘和死亡而言，我們生活於今天這個時代是何其幸運！我們擁有了對付病原微生物的化學藥物，讓我們看看人類是如何走到了今天的成就。

從古到今，人們都在尋找能夠治愈疾病的靈丹妙藥。人類在很古老的時代就在利用草藥治療疾病，在中國、中東、非洲以及歐洲等地都積累了很多應用草藥的經驗, 草藥的應用是現代醫學昌盛以前, 維護人類健康不可或缺的醫療方法。在歐洲, 早在公元一世紀, 曾在羅馬帝國軍隊任軍醫的希臘醫師狄奧斯科裏迪斯（Dioscorides）在其著作《關於醫學》中就描述了超過600 種植物, 近一千種藥物，其中一些至今仍在使用，如洋地黃、箭毒、麻黃素和嗎啡。

在中世紀，用化學物質治療疾病的研究沒有任何進展。16世紀早期瑞士醫生帕拉塞爾蘇斯（Aureolus Paracelsus）利用金屬元素治療疾病，如用銻治療普通感染，用水銀治療梅毒。在1 7世紀中葉英國醫生悉登漢姆（Thomas Sydenham）提出用金雞納樹的樹皮治療瘧疾。現在我們知道這種樹皮含有奎寧，在西班牙和南美也曾用來治療發熱。19世紀，人們從罌粟花中提取出嗎啡用於緩解疼痛。

埃爾利希（Paul Ehrlich）是化學療法研究領域中最嚴謹的研究者，他於1878年獲得了德國萊比錫大學的博士學位。在19世紀70年代，埃爾利希在醫學院求學期間，對細胞的觀察在德國進入了黃金時代，這得益於德國兩大工業發展：一個是德國的光學工業，製造出了越來越精良的光學顯微鏡；一個是德國的染料業，細胞學家們嚐試了種種染料，試圖使不同的細胞、細胞的不同結構能不同程度地被染色，以便能在顯微鏡下區分開來。埃爾利希從那時起對染料著了迷。他一開始研究的是如何用不同的染料讓不同的細胞著色，包括通過染色在顯微鏡下分辨出入侵人體的病原細菌，用以診斷疾病。他曾經給自己的唾液染色發現自己得了肺結核。很快地，他想到染料還可以有更直接的醫療用途：如果染料能夠特定地附著在病原體上染色，而不附著人體細胞，那麽我們是否也能從染料中發現藥物，它隻攻擊病原細菌，而不攻擊人體細胞，因此對人體無副作用呢？埃爾利希將這種藥物稱為“魔彈”。埃爾利希提出了化學療法這一術語，並領導了世界上第一個開發治療藥物的研究所。

埃爾利希（1854—1915年）

20世紀早期，對魔彈的尋找工作仍在繼續中，尤其是埃爾利希研究所中的科學家們。在試驗了幾百種化合物（並對每個化合物編號）之後，埃爾利希發現418號化合物（砷苯氨基乙酸）對昏睡病有效，606號化合物（撒爾佛散）對梅毒有效。四十多年裏，撒爾佛散一直是治療梅毒的最有效藥物。1922年，英國醫師弗萊明（Alexander Fleming）發現了溶菌酶——一種在人的眼淚、唾液和汗液中可以找到的酶，它可以殺死細菌。溶菌酶是第一個被證明具有化學治療特性的人體分泌物。

在以上工作進行的同時，磺胺藥也處於開發之中。德國化學家多馬克（Gerhard Domagk）在這項工作中發揮了重要的作用，其中一個名為百浪多息的藥物還拯救了他女兒的性命。那是在1932 年聖誕節期間 , 在經過1000多次失敗後，多馬克和他的同事們終於發現了一種名為百浪多息（Prontosil）的桔紅色化合物，有趣的是，這種化合物在試管中對細菌沒有什麽抑製作用，但對受鏈球菌感染的小白鼠有很好的療效！接著，多馬克又研究了百浪多息的毒性，發現其毒性很小。最巧合的是，正在這時，多馬克的女兒因為手指被刺破，感染上了鏈球菌，經醫生醫治後病情沒有得到控製，生命垂危，無藥可救。危急關頭怎麽辦呢？多馬克沒有辦法，隻能孤注一擲，鼓起勇氣把自己的小女兒作為了人體實驗對象！但上帝顯示了他的慈悲，多馬克給女兒使用了大量的 “百浪多息” ，奇跡般地挽救了女兒的生命！

多馬克（1895—1964年）

那奇怪的是為什麽白浪多息在試管中沒有抑製細菌的作用，可到了小白鼠體內就有了治病療效了呢？或許是這種藥物到了動物體內發生了什麽變化吧？的確如此！後來其他的科學家證實了該物質在生物體內可以分解成一種有活性的化合物——磺胺。而磺胺和細菌體內正常代謝所需要的一種物質在結構上很相似，所以以假亂真，磺胺參與到細菌代謝中，合成了一些毫無用處的東西，細菌的重要代謝途徑被切斷，因此細菌自然就活不了。這個結果也驗證了多馬克當時的想法――在試管中驗證藥物的作用是遠遠不夠的，必須在動物身上進行試驗。第一種磺胺藥物 “百浪多息” 的成功發現和臨床應用，使得現代醫學進入化學治療的新時代。後來百浪多息逐漸被更廉價的磺胺類藥物所取代，並延用至今。1939 年，多馬克獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。但希特勒禁止德國人接受諾貝爾獎，直到第二次世界大戰之後，多馬克才於 1947 年赴瑞典斯德哥爾摩補領獎章和獎狀，這樣的經曆可以說是所有諾貝爾獎得主中獨一無二的。

抗生素的發展始於1917年。當時已經發現某些細菌（如放線菌）可以阻止其他細菌的生長。1928年，弗萊明觀察到汙染葡萄球菌培養平板的青黴菌（一種真菌）菌落會抑製周圍細菌的生長。雖然弗萊明不是第一個觀察到這個現象的人，但是他卻第一個意識到它具有治病的潛力。然而，純化製取足夠量的、被他稱為青黴素的物質卻非常困難。二戰期間對藥物的需求，洛克菲勒（Rockefeller）基金會的資助，再加上德國生物化學家錢恩（Ernst Chain）、澳大利亞病理學家弗羅裏（Howard Florey）和牛津大學的研究者們卓越的工作促使青黴素製取工作得以圓滿完成。青黴素成為了適用於人類的安全且多效的化學治療藥物。由於青黴素的發現和大量生產，拯救了千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血症患者的生命，及時搶救了許多的傷病員。青黴素的出現，當時曾轟動世界。為了表彰這一造福人類的貢獻，弗萊明、錢恩、弗羅裏於1945年共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

弗萊明（1881—1955年）

沃克斯曼（Selman Waksman）將抗生素的開發工作推向新的高潮。沃克斯曼出生於烏克蘭，1910年移民到美國並隨後進入拉特格斯大學攻讀學士和碩士學位。在美國加利福尼亞州立大學獲得博士學位後，1918年回母校拉特格斯大學任教。大學學習期間，沃克斯曼對土壤中的鏈黴菌產生了濃厚的興趣，但直到1930年他才透徹地理解了一些微生物攻擊其他微生物的機理。 1939年法國微生物學家杜博斯（Rene Dubos）發現了一種由土壤細菌產生的抗生素——短杆菌素。受其鼓舞，沃克斯曼檢驗來自世界各地的土壤樣本，以期獲到有抑製病菌生長作用的微生物或其產物。1941年他提出了用抗生素這個術語來描述放線菌素和他分離到的其他產物。遺憾的是，短杆菌素和放線菌素的毒性太大，無法作為普通使用的抗菌藥物。經過無數次努力，沃克斯曼於1943年從放線菌中分離到毒性較小的鏈黴素。鏈黴素使人類在肺結核治療方麵取得了重大突破。後來，沃克斯曼和其他人又分離到了新黴素、氯黴素和金黴素。1952年，沃克斯曼獲得諾貝爾獎。

土壤微生物被證明是一種尋找抗生素的好對象，如今的探索者和科學家們仍在收集土壤樣本進行分析。雖然產生同樣抗生素的微生物反複被發現，但是發現新抗生素產生菌的可能性仍然存在。大海中的微生物也能產生抗生素，例如一種來自海洋的真菌——頂頭孢黴產生頭孢菌素，1948年，意大利微生物學家布魯圖（Giuseppe Brotzu）在撒丁島注意到在排水溝汙水入海處的海水中不存在病原微生物，他斷定其中必定存在抗生素，隨後，頭孢菌素被提取和純化，如今，各種頭孢菌素衍生物被用於治療人類疾病。

   大量抗生素被發現並沒有減弱人們對新抗生素的探索。隻要有無法治愈的傳染病，這種探索就會繼續下去。即使有了有效的治療方法，總可能會有更好、毒性更小或治療費用更低的抗生素。目前正在使用的眾多化學治療藥物中，對病原細菌有很好的療效，但仍沒有一個藥物可以治愈病毒性感染，因此，今後藥物研究將更多地集中於開發有效的抗病毒藥物。