免疫療法抗癌最前沿的故事：免疫抗癌藥的發展曆程(組圖）

文/Erika Fry 譯者：錢誌清 本文轉載自財富（Fortune Magazine) （部分插圖為本人所加）

如 果吉姆·阿利森（Jim Allison）沒有在他的Texas Honky Tonk Band樂隊吹奏口琴，那他大部分時間都是與他的老鼠待在一起。出生於得克薩斯州艾麗斯（Alice）的阿利森最終來到了加利福尼亞北部—也就是加州大學 伯克利分校（UC-Berkeley）—研究小白鼠的免疫係統。為了了解人體抵抗癌細胞的情況，他潛心研究由一群功能不同的異質性淋巴細胞所組成的T細 胞，它在鼠類和人類的免疫係統中非常常見。隻要是關於科學問題，阿利森就顯得直言不諱：是什麽激活了它們？是誰或者是什麽向這些士兵下令，讓它們迅速加入戰鬥？



Jim Allison’s discovery has helped keep more patients with metastatic melanoma alive. — Photograph by Nathan Lindstrom for Fortune


1987年，一群法國科學家在T細胞表麵發現了凸起的蛋白質，他們稱之為細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）。許多生物學家 確信，這種分子是激活T細胞的信號，它下令攻擊病原體或其他入侵者。在很長一段時間裏，擅於言辭、胡子拉碴的阿利森一直在思考同一件事，現在阿利森是位於 休斯敦的MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）免疫學部門的負責人。



後來，他發現實際情況截然相反 [芝加哥大學（University of Chicago）的另一位研究人員也發現了同樣的情況]。這種分子不但不是T細胞的激活因子，反而是它的抑製因子，它要求免疫係統停止進攻。阿利森接下來 的問題是，他能否解除這種“刹車”功能。阿利森用了一年時間研究可以阻止CTLA-4的老鼠抗體。當他最終取得成功時，他把抗體注入早已植入腫瘤的老鼠的 身體。幾乎所有老鼠身體裏的腫塊都消失了。阿利森震驚不已。“你可以除去一樣東西，”他驚訝地說，“然後在多數情況下會出現一連串完整的反應和永久性的免 疫，這一切著實令人震驚。”

1996年3月，他發表了自己的研究成果，但是感興趣的人寥寥無幾。接下來的兩年裏，阿利森向生物技術公司和大型製藥公司推銷自己的研究成果，希望有企業能夠開發抗體，以阻止人體內相同的細胞目標生長。

從 科學角度來看，這是個相當嚴峻的挑戰。但是阿利森說，即使拋開這些，僅免疫療法這個概念就很難讓人接受。自20世紀初以來，當一位名叫威廉·科利 （William Coley）的美國醫生用混合細菌來刺激免疫係統對惡性腫瘤做出反應，以治療癌症病人時，大家對於利用免疫係統與癌症作鬥爭（參見時間軸附圖）的想法興奮 不已。興奮之餘卻是大失所望。20世紀70年代，研究人員希望一種名為幹擾素的人體免疫物質可以成為治療癌症的聖杯。（它沒能擔當起這個重任。）隨後在 20世紀90年代，許多人開始著重考慮另一種天然蛋白質—白細胞介素-2（interleukin-2）。但是同樣以失敗告終。以 阿利森的研究為例，他說人們同樣完全不相信T細胞天生就可以產生抑製信號。又過了幾年，阿利森和兩位科學家同事才與位於新澤西州普林斯頓的Medarex 公司展開合作。畢業於哈佛大學的尼爾斯·朗伯格（Nils Lonberg）在Medarex公司工作，他不僅發現了如何用人類的免疫基因來改造老鼠，而且還研究出如何從這些真正的人類基因中生產出抗體。



即 便如此，這項任務依然嚴峻。這些人奮戰了15個月以上才得到可以控製人類CTLA-4的抗體。他們給它起名為易普利姆瑪（ipilimumab）。10年 後，也就是2009年，這種藥物—後來以Yervoy的商品名出售—將屬於百時美施貴寶。就此而言，開發出這種藥物的Medarex公司也被百時美施貴寶 收歸旗下。

百時美公司斥資24億美元收購了Medarex—製藥業分析師常常稱之為行業內有史以來最好的收購交易之一—此舉不僅讓百時美得到了一款新的重磅產品，而且還在蓬勃發展的腫瘤免疫學領域獲得了領先地位。

這件事多少有些運氣成分。但是百時美公司的高級管理層慧眼識珠，發現了Yervoy（其他公司卻視而不見），這才創造出這樣的運氣。

2000 年，Medarex 公司開始針對新的“CTLA-4阻斷劑”展開一期人體試驗，接受試驗的病人不是患有前列腺癌，就是患有轉移性惡性黑色素瘤，後者是一種致命的皮膚癌。如果 說有什麽不同的話，這次臨床試驗所引發的疑問（甚至是質疑）遠遠多於從中得到的答案。“反應的模式有些令人心驚膽戰。”百時美的首席科學家弗朗西斯·卡斯 （Francis Cuss）說。“人們獲得了益處，但並非是傳統意義上的益處。”

傑德·沃爾喬克（Jedd Wolchok）是一名癌症醫生，同時也是紀念斯隆－凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering）負責Yervoy臨床治療的免疫學家，他在一名惡性黑色素瘤患者接受治療12個星期後，認真研究了病人的掃描結果，結果令人大失所 望，與其他所有處於這種癌症晚期的轉移性患者一樣，這名病人體內的腫瘤越來越大，而且癌細胞越來越多。“無論以什麽地方的標準來看，這種藥物似乎都失敗 了。”沃爾喬克說。但是就在他宣布這則消息之前，他的病人阻止了他：“不要告訴我現在的情況如何。”他說。“首先我想告訴你，我感覺好多了。”

沃爾喬克懷疑，X光影像結果是否比藥物作用緩慢，於是他和病人同意先不采取任何措施，兩個月後再複查。當病人返回醫院複查時，他幾乎已經完全康複了。他一直活到了今天，壽命延長了8年以上，而且沒有任何複發的跡象。

這 個案例充分顯示，臨床試驗的醫生和這種藥物的研發人員在評估這種新的治療方法時要更加耐心。免疫係統有時需要時間調整，而且反應也比傳統化療的結果要慢。 好消息是它們持續的時間更長。約翰霍－普金斯大學（Johns Hopkins）惡性黑色素瘤項目主任蘇珊娜·托帕利安（Suzanne Topalian）說，盡管大部分情況的原因還需要深入研究，但是人們相信，具有記憶功能的免疫係統可以“接受再教育”，從而以長久的方式認知癌症，它也 以同樣的方式回憶起很久以前麵對病原體時的反應。免疫療法也有可能讓腫瘤變得更大，這並不一定是它們在生長，而是主動免疫細胞讓它們發炎了。

行業裏的其他公司還沒有做好等待結果完全出來的準備。阿利森說，大約10年前，輝瑞根據從Medarex公司授權獲得的抗體，開發出一種藥物，但是後來因為這種藥物不能立即收縮腫瘤，所以放棄了。

當 然，最重要的並不是腫瘤萎縮，而是病人的存活率。埃利奧特·西格爾（Elliott Sigal）是百時美公司首席科學家，他於2013年退休，直到現在他仍然能夠感到第一次看到存活情況，或者說Yervoy的“生存分析曲線” （Kaplan-Meier）時，從脊背兩邊冒出的絲絲寒意。蘭貝托·安德烈奧蒂也深有同感，他的大部分職業生涯都致力於研究腫瘤學，而且大家普遍認為他 是百時美公司內部全力支持2009年的Medarex收購交易的人之一。

這個曲線表明，隨著時間的推移，參加不同臨床小組研究（接受既定 治療的病人和沒有接受既定治療的病人）的轉移性惡性黑色素瘤患者的生存曲線會殊途同歸，它既代表了病患麵對的悲慘現實，也表明了幾十年來困擾藥物研發的一 個事實。無論他們是否接受藥物治療，10年內的存活率隻有10%至15%。

不過，有了Yervoy的幫助，圖形會有所不同：在曲線之間是一個微小但是意義非凡的缺口，它表明接受免疫療法的患者中超過20%的人可以延長壽命。誠然，對於確診患上這種病症的人來說，這個比例不算高，但它卻是真正的進步。

2011 年，FDA批準用Yervoy治療轉移性惡性黑色素瘤，它也因此成為第一個可以讓這種病的患者延長壽命的藥。與越來越多的特殊藥物一樣[如吉利德 （Gilead）公司開發的索非布韋片（Sovaldi），Dendreon公司開發的Provenge，諾華開發的Gleevec，以及百時美自己研發 的Sprycel]，Yervoy居高不下的售價讓許多人憤懣不已。在美國，注射4針Yervoy的成本是12萬美元。百時美公司辯稱，Yervoy的高 售價換來的是壽命的延長，同時也反映了藥物研發中的巨額成本。

公眾的爭議似乎並沒有擾亂公司的計劃。2013年，Yervoy的銷售額為 9.6億美元（對一款上市僅兩年，病患人口並不多的藥物來說，這是一個龐大的數字），目前公司正在開展的，研究另一種解除免疫係統刹車的藥物的臨床試驗就 超過了35個：它就是人們盼望已久的nivolumab，它也來自於Medarex公司的產品係列。

Nivolumab的目標（人們稱之 為PD-1）與Yervoy截然相反，而且其效果似乎更好、耐藥力更強。高盛集團的魯賓預測，到2020年其銷售額將至少達到45億美元。它已經給轉移性 惡性黑色素瘤、腎癌和肺癌領域帶來了希望，最後一個領域將為製藥行業帶來巨大機遇（今年美國死於肺癌的人數有可能達到16萬，而死於皮膚癌的患者為1 萬）。



(figure from: http://www.nature.com/clpt/journal/v96/n2/images/clpt201474f1.jpeg)

有鑒於此，行業內原本持懷疑態度的大部分公司，現在紛紛致力於開發以免疫療法治療癌症的藥物也就不足為奇了。目前，僅圍繞PD-1 療法開發的藥物就超過了6種，還有許多公司競相成為首家獲得FDA批準的公司。花旗集團（Citigroup）的藥物分析師安德魯·鮑姆（Andrew Baum）指出，總之，未來10年內腫瘤免疫學藥物市場的價值將達到350億美元。“對於這個機遇究竟有多大的問題，我們目前的研究還隻是隔靴搔癢。”魯賓補充道。“它將成為一個巨大的市場。”



(figure from http://www.nature.com/clpt/journal/v96/n2/fig_tab/clpt201474t1.html#figure-title)