植物雌激素與乳腺癌關係的研究進展
陳治 耿翠芝
乳腺癌的發生是一個多因素，多步驟的過程，目前有關乳腺癌的病因尚不
明確。流行病學研究表明，歐美國家乳腺癌的發病率和死亡率大約是亞洲國
家的四倍［１］
；同時發現，移居美國的亞裔第二代婦女乳腺癌發病率與第一代
有明顯差異，已經上升至當地水平；說明生活環境對乳腺癌發病有重要影
響［２］
。對比飲食差異發現，亞洲國家人群在膳食上對豆類食物的攝入量達１０
～５０ｇ，明顯高於歐美國家人群的１～３ｇ［３］
；Ｗｕ等［４］
發現成年人食用大豆能
減少絕經後女性乳腺癌的發生；在亞裔美國人中，食用豆腐能有效保護女性絕
經前和絕經後患乳腺癌風險。說明豆類食物的攝入多少可能是影響乳腺癌發
生的重要原因之一。這主要與豆類食物含有植物雌激素有關。
１ 植物雌激素種類及結構
植物雌激素（ｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎ，ＰＥ）是存在於自然界多種植物中結構和生物
活性均類似於雌激素的一類的雜環多酚類化合物。豆類、蔬菜、水果和花生等
食品中均富含植物雌激素。１９３１年，人們首次從大豆中分離提取大豆異黃
酮；１９６２年，Ｓｅｔｃｈｅｌｌ等首先發現植物提取物表現出雌激素活性。從此，人們
一直認為植物雌激素隻具有雌激素樣作用。直到１９６６年 Ｆｏｌｋｍａｎ等發現，給
雌性大鼠皮下注射植物雌激素成分之一———金雀異黃素（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）能抑製雌
酮刺激子宮生長的作用，才發現植物雌激素亦有抗雌激素作用。
植物雌激素的基本結構和雌二醇（Ｅ２）相似，具有與雌激素受體（ＥＲ）結
合的羥基和酚環。，這些結構決定了植物雌激素的雌激素特性。而與雌二醇不
同的是，植物雌激素的羥基在酚環上的 ４，６，７結構使它更易於和雌激素受體
相結合，表現出較強的生物活性［５］
。根據分子結構的不同，植物雌激素分為４
類：異黃酮類（ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ）；木質素類（ｌｉｇｎａｎｓ）；香豆雌酚類（ｃｏｕｍｅｓｔａｎｓ）和芪
類（ｓｔｉｌｂｅｎｅｓ）。其中異黃酮類又主要包括：金雀異黃（４?５?７?三羥素異黃酮
ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ，又稱染料木黃酮），大豆黃酮（４?７?二羥異黃酮 ｄａｉｄｚｅｉｎ），生原禪寧 Ａ
（ｂｉｏｃｈａｎｉｎＡ）；木質素類包括：腸內脂（ｅｎｔｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、腸內二醇（ｅｎｔｅｒｏｄｉｏｌ）；
作者單位：１ ０７１０００保定，河北大學附屬醫院普外科；２ ０５００１１石家莊，河北醫科大學附屬第四醫院外一科
中華乳腺病雜誌（電子版）２００７年１月第１期試刊 ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ２００７，Ｎｏ?１類主要是白藜蘆醇（３′，４′，５?三羥（基）芪，ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）。大豆中主要富含異
黃酮類，亞洲人飲食中植物雌激素的主要成分是異黃酮。
２ 植物雌激素的體內循環和生物學特性
膳食中的植物雌激素多以糖甙類形式存在於植物中，無生物活性。糖甙
經胃中的細菌或體外發酵水解脫掉葡萄糖基，分別形成糖苷配基黃豆苷原、染
料木黃酮和大豆黃素（６，７，４′三羥基異黃酮，ｇｌｙｃｉｔｅｉｎ），部分異黃酮則在胃中
酸解。經進一步代謝，異黃酮可轉化為對乙基酚和活性更強的雌馬酚
（ｅｑｕｏｌ）、去甲基安哥拉紫檀素（Ｏ?ｄｅｍｅｔｈｙｌａｎｇｏｌｅｓｉｎＯＤＭＡ）；木質素轉化為腸
內脂（ｅｎｔｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ）和腸二醇（ｅｎｔｅｒｏｄｉｏｌ），吸收後的植物雌激素代謝產物主要
經尿液和膽汁排泄，其中經膽汁排泄的代謝產物可進入肝腸循環，並通過腸內
菌菌的作用轉變為非結合形式後部分重吸收，然後經肝髒轉變為葡糖苷酸結
合物，隨尿液排泄。木酚素和異黃酮可以分別在尿液、血漿、糞便、精液、膽汁、
唾液和乳汁中檢測到。人體總的吸收率為１０％ ～４０％，主要的吸收部位是小
腸和結腸，分別為３０％和７０％。
植物雌激素具有多種生物學特性：① 雌激素受體介導雙向調節作用。
通常情況下，低劑量植物雌激素與內源性雌激素競爭雌激素受體，從而表現為
抗雌激素作用；中劑量時產生一定的雌激素活性；高劑量時可活化因雌激素不
足而未能激活的雌激素受體，產生雌激素增強效應。如大豆異黃酮能刺激實
驗動物子宮肥大，表現出雌激素作用［６］
。但當給予模型動物雌二醇時，大豆
異黃酮中的染料木素又會降低子宮對雌二醇的攝取，從而起到抗雌激素作
用［７］
。②心血管病防護作用。大豆異黃酮可作用於幹細胞使 ＬＤＬ受體發生
正向調節，促進膽固醇的分解代謝和清除；抑製細胞酪氨酸激酶活性；抑製凝
血酶和血小板激活因子誘導的血小板聚集和 ＴＸＡ２釋放，起抗動脈粥樣硬化
的作用［８］
。③ 抗骨質疏鬆。在人體成骨細胞和破骨細胞內均有雌激素受體
存在，雌激素可促進成骨細胞生長，從而增強成骨過程。然而女性絕經後，雌
激素水平下降，導致骨質疏鬆的發生。大豆異黃酮可以阻斷破骨細胞酸的分
泌，減少骨質消溶，以對抗骨質疏鬆的發生［９］
。④ 調節機體免疫。⑤ 抗腫瘤
作用。
３ 植物雌激素的抗腫瘤機製
研究表明，植物雌激素可以通過以下幾條途徑實現其抗腫瘤作用：①直接調
節作用。Ｍｏｕｓａｖｉ等［１０］
研究證實，三羥異黃酮可抑製癌細胞增殖，增加性激素
中華乳腺病雜誌（電子版）２００７年１月第１期試刊 ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ２００７，Ｎｏ?１合球蛋白（ＳＨＢＧ）的合成，從而降低與性激素相關癌症的發生。② 抑製活
性蛋白激酶（ＰＴＫ）的生物活性。ＰＴＫ為多種生長因子受體，參與信號級聯放
大並最終引起細胞分裂。研究發現，當生長因子與其結合後，即激活 ＰＴＫ，進
而誘發一係列細胞和細胞核反應，導致細胞分裂；反之，如果 ＰＴＫ活性受到抑
製，即可影響促有絲分裂信號的傳導，從而抑製細胞的分裂。染料木黃酮是
體外 ＰＴＫ的強力抑製劑，可以通過抑製 ＰＴＫ活性而阻止細胞的級聯反應，以
發揮抗癌作用。③抗氧化作用。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕ等［１１］
報告，染料木黃酮和大豆
苷元均能明顯抑製 Ｆｅ
２＋?ＡＯＰ?ＮＡＤＰＨ係統引發的大鼠肝微粒體脂過氧化的
形成、以及黃嘌吟／黃嘌呤氧化酶係統引發的 Ｏ２－的產生。另外，染料木黃酮
尚能直接抑製８?羥基?２?脫氧鳥苷（８?ＯｈｄＧ）的生成，保護 ＤＮＡ分子免受氧化
攻擊。④誘導癌細胞凋亡。有學者觀察了不同濃度的大豆異黃酮對體外培養
細胞周期的幹擾作用，發現低濃度可使細胞周期阻滯在 Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２／Ｍ或 Ｓ
期，而高濃度時則呈現細胞毒性作用，促進細胞凋亡［１２］
。⑤ 抑製新生血管形
成。Ｚｈｏｕ等［１３］
實驗結果顯示，染料木黃酮抑製新生血管的生成，有可能抑製
微小轉移灶的生長。
４ 植物雌激素與乳腺癌關係的研究進展
４?１ 流行病學調查
Ｐｅｅｔｅｒｓ等［１４］
通過對比植物雌激素代謝產物含量和乳腺癌的關係，間接發
現，植物雌激素攝入量的增高可以降低乳腺癌發生的危險性。他發現，飲食中
植物雌激素攝入較高的亞洲婦女血漿雌二醇的含量僅是白種人的４０％。Ｌｉｎ?
ｓｅｉｓｅｎ等［１５］
對德國９４４例絕經前病例的對照研究發現，黃酮類植物雌激素可
以降低ＥＲ陽性、絕經前婦女罹患乳腺癌的風險。Ｌｕ等［１６］
予以健康婦女３－６
個月飲食幹預的研究表明，每天消耗１５４ｍｇ大豆異黃酮可明顯降低絕經前的
婦女血漿雌孕激素水平。Ｋｕｍａｒ［１７］
通過更長時間的試驗得出了相似的結論，
即：連續３個月、每天消耗４０ｍｇ異黃酮可以明顯降低血漿雌孕激素的水平。
Ｔｏｕｉｌｌａｕｄ等［１８］
調查了１２４名絕經前乳腺癌患者，發現低植物雌激素攝入量患
者的 ＥＲ陰性率高於 ＥＲ陽性者３倍；認為，植物雌激素不僅可以降低體內雌
激素水平，還可以調節 ＥＲ狀況。上述調查說明，飲食中增加豆類食物的攝入
量可以提高婦女血漿植物雌激素水平，抑製雌、孕激素濃度，改變雌激素受體
狀態，以減小內源性激素對乳腺組織的刺激，進而降低乳腺癌發生的危險。
然而，近期個別流行病學資料表明富含大豆食物並不降低乳腺癌發病風
險：Ｍａｓｋａｒｉｎｅｃ等［１９］
給予３４名絕經前婦女大豆１００ｍｇ／ｄ、持續１年，沒有發現
中華乳腺病雜誌（電子版）２００７年１月第１期試刊 ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ２００７，Ｎｏ?１對月經周期和血漿類固醇激素水平有影響。ＭｃＭｉｃｈａｅｌ?Ｐｈｉｌｉｐｓ等［２０］
予以
４８名絕經前婦女攝入大豆異黃酮４５ｍｇ／ｄ、持續１４ｄ，發現實驗組婦女乳腺上
皮細胞明顯增生。但是，Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ等［２１］
的另一項較大樣本試驗沒有類似發
現。Ｋｅｙ［２２］
對３５０００名飲食中增加大豆攝入量的成年婦女前瞻性研究表明，
其不改變乳腺癌的發病率。
４?２ 植物雌激素抑製乳腺癌發生的機製
研究提示，其抑製作用可以通過３種可行機製實現。首先，植物雌激素促
進乳腺腺泡成熟。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕ［２３］
用食用亞麻子提取物給大鼠灌胃，發現其乳
腺小葉發育較對照組成熟。體外細胞培養試驗也證明，金雀異黃素可誘導細
胞表達酪蛋白、脂滴和細胞間粘附分子?１，促進乳腺細胞發育成熟。其次，植
物雌激素通過參與靶組織雌激素的代謝調節，調整機體類固醇激素的水平，促
使乳腺細胞的成熟發育和程序性凋亡，防止腫瘤的發生［２４］
。再者，Ｐｏｔｔｅｒ［２５］
用
氣／液相色譜分析的方法發現，白藜蘆醇可以通過細胞色素 Ｐ４５０酶（芳香化
酶 ＣＹＰ１Ｂ１）的作用，轉變為具有抗癌作用的產物—Ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ，從而抑製乳腺
癌的發生。Ｇｒｕｂｅ等［２６］也證實了這一點。Ｌｅ等［２７］的定量研究發現，１～１０
μｍｏｌ／Ｌ異黃酮可抑製 ５０％的 ３β?羥基類固醇脫氫酶活性。絕經前婦女攝入
１１３～２０２ｍｇ／ｄ大豆異黃酮可以提高 ４０％雌激素代謝產物水平［２８］
。表明異
黃酮通過減少內源性雌激素合成、加快其代謝兩方麵來降低內源雌激素水平，
進而幹擾乳腺癌的發生。
４?３ 植物雌激素與乳腺癌關係的動物實驗研究
Ｂａｎｅｒｊｅｅ等［２９］
在 ＤＭＢＡ誘導的大鼠乳腺癌動物模型中，給予幼鼠一定量
的植物雌激素，結果顯示，實驗組發病率明顯低於對照組（４５％ ｖｓ７５％），潛伏
期延長３周左右；Ｇａｌｌｏ等［３０］
有類似研究：腫瘤大小無差別，但侵襲能力較對
照組明顯減低。Ｓａｎｔｅｌｌ等［３１］
發現２０μｍｏｌ／Ｌ金雀異黃素對 ＭＤ?ＭＢ?２３１乳腺
癌細胞係的抑製率達５０％。予以裸鼠濃度為０?０７５％的金雀異黃素飼料（７５０
μｇ／ｇ）連續飼喂３ｄ，使其血漿濃度達 １μｍｏｌ／Ｌ，對裸鼠腫瘤的形成無抑製作
用。將飼料中金雀異黃素增加至 ０?６％（即 ６０００μｇ／ｇ），裸鼠血漿濃度最高
僅達到７μｍｏｌ／Ｌ，同體外試驗中有效抑製腫瘤生長所需濃度有較大差距。因
此，作者認為通過膳食使金雀異黃素達到抑製腫瘤細胞生長濃度的可能性較
小。
Ｌａｍａｒｔｉｎｉｅｒｅ實驗室發現，大鼠出生後 ２、４、６ｄ注射藥理劑量的金雀異黃
素或在出生後１６、１８和２０ｄ飼喂２５ｍｇ／ｋｇ金雀異黃素均能使ＤＭＢＡ誘導的乳
中華乳腺病雜誌（電子版）２００７年１月第１期試刊 ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ２００７，Ｎｏ?１癌發生率降低５０％［３２－３３］
。Ｈｉｌａｋｉｖｉ?Ｃｌａｒｋｅ等［３４］
也發現，大鼠出生後 ７～２０
ｄ之間應用金雀異黃素１ｍｇ／ｋｇ能減少 ＤＭＢＡ誘導性乳腺癌的發生，且組織
病理學顯示實驗組惡變率為４０％，對照組為１００％。提示，大鼠幼年時期接受
植物雌激素可以有效抑製乳腺癌的發生。
４?４ 植物雌激素對內分泌治療的影響
已經確證，抗雌激素藥物—三苯氧胺（ＴＡＭ）可以有效地改善雌激素受體
陽性乳腺癌患者的臨床治療效果。但其副作用，包括：絕經、潮熱、關節痛、睡
眠障礙和精神抑鬱等，是內分泌治療中不可忽視的症狀。雖然這些症狀可以
通過激素替代療法（ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ＨＲＴ）得到緩解，但是大多數
學者認為，長時間的應用外源性雌激素可以增加乳腺癌複發危險［３５］
。也有作
者認為，植物雌激素可以作為一種替代藥物減輕三苯氧胺的副作用、同時不提
高複發危險［３６］
。
Ｊｕ等［３７］
研究顯示，同時給與裸鼠 ＴＡＭ和金雀異黃素，其腫瘤生長速度明
顯加快，ｐＳ２和ｃｙｃｌｉｎＤ１表達增高。表明，植物雌激素可以減弱三苯氧胺對激
素依賴性乳腺癌細胞的抑製作用，Ｓｃｈｗａｒｔｚ等［３８］
也得出了同樣的結論：生理濃
度的金雀異黃素有對抗４?抗羥基米酚對 ＥＲ的作用，促進 ＥＲα和受體相關蛋
白（ＳＲＣ）結合。Ｔａｎｏｓ等［３９］
的細胞培養試驗得到了相反的結論，證明三苯氧
胺和金雀異黃素的具有協同抗腫瘤的作用。
５ 小結
綜上所述，盡管植物雌激素對乳腺癌發生的作用還沒有定論，但是多數的
動物試驗傾向於抑製腫瘤發生、延長潛伏期、減小腫瘤體積，降低癌細胞轉移
能力。另外，植物雌激素尚可以作為激素替代治療的另一種選擇減輕婦女絕
經期綜合征。
【關鍵詞】 植物雌激素；大豆異黃酮；癌變機製；替代療法；乳腺癌
【中圖法分類號】 Ｒ７３７?９ 【文獻標識碼】 Ａ
參考文獻
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ｍａｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｃｅｌｌｓｉｎｃｕｌｔｕｒｅｓ［Ｊ］．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，１９９３，５８：３０１．
［１１］ＣｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕＡＩ，ＭｅｈｔａＲＧ，ＶａｕｇｈａｎＡ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮ?ｍｅｔｈｙ?Ｎ?ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅｓ?ｉｎｄｕｃｅｄｍａｍｍａｒｙｒｕｍｏｒｓｉｎｒａｔｓ
ｂｙｔｈｅｓｏｙｂｅａｎｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９６，１６：３２９３－３２９８．
［１２］ＹａｎａｇｉｈａｒａＫ，ＩｔｏＡ，ＴｏｇｅＴ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓｏｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｆｒｏｍ
ｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｃｔ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９３，５３：５８１５－５８１９．
［１３］ＺｈｏｕＪＲ，ＧｒｇｇｅｒＥＴ，ＴａｎａｋａＴ，ｅｔａｌ．Ｓｏｙｂｅａｎｐｈｙｔｏ?ｃｈｅｍｉｃａｌｓｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅｈｕｍａｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｒ?
ｃｉｎｏｍａａｎｄｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＮｕｔｒ，１９９９，１２９：１６２８－１６３５．
［１４］ＰｅｅｔｅｒｓＰＨＭ，Ｋｅｉｎｅｎ?ＢｏｋｅｒＬ，ｖａｎｄｅｒＳｃｈｏｕｗＹＴ，ｅｔａｌ．Ｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ［Ｊ］．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ
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ｃａｓｅ?ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００４，１１０：２８４－９０．
［１６］ＬｕＬＪＷ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＥ，ＧｒａｄｙＪＪ，ｅｔａｌ．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄｏｖａｒｉａｎｈｏｒｍｏｎｅｓｄｕｒｉｎｇａｓｏｙａｄｉｅｔ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｂｒｅａｓｔｃａｎｃ?
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［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４：１１６６－１１７４．
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ＣａｎｃｅｒＥｐｉｄｅｍｉｏｌＢｉｏｍａｒｋｅｒｓＰｒｅｖ，２００２，１１：１９５－２０１．
［２０］ＭｃＭｉｃｈａｅｌ?ＰｈｉｌｉｐｓＤＦ，ＨａｒｄｉｎｇＣ，ＭｏｒｔｏｎＭ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｙ?ｐｒｏｔｅｉｎｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎ
ｔｈｅｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔ［Ｊ］．ＡｍＪＣｌｉｎＮｕｔｒ，１９９８，Ｓｕｐｐｌ：１４３１Ｓ－１４３６Ｓ．
［２１］ＨａｒｇｒｅａｖｅｓＤＦ，ＰｏｔｔｅｎＣＳ，ＨａｒｄｉｎｇＣ，ｅｔａｌ．Ｔｗｏ?ｗｅｅｋｄｉｅｔａｒｙｓｏｙｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｈａｓａｎｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃｅｆｆｅｃｔｏｎｎｏｒｍａｌ
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［２２］ＫｅｙＴＪ，ＳｈａｒｐＧＢ，ＡｐｐｌｅｂｙＰＮ，ｅｔａｌ．Ｓｏｙａｆｏｏｄｓａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｉｎＨｉｒｏｓｈｉｍａａｎｄＮａｇａ?
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（收稿日期：２００６?１０?２５）
（本文編輯：範林軍）
