糖尿病一線藥物二甲雙胍的長壽作用

二甲雙胍(Metformin)是 2 型糖尿病患者的一線治療藥物，但它在預防與年齡相關的疾病、延長健康和壽命方麵具有更大的潛力。

二甲雙胍的故事起源於一種治療糖尿病症狀的植物療法；植物Galega officinalis（又名法國丁香）被給予糖尿病患者，用於幫助減少尿頻，此外還有許多其他用途。

快進到 20 世紀初；胍被確定為法國丁香的活性成分，但純化和合成的胍毒性太大，因此雙胍（由兩個胍分子結合而成）被確定為一種耐受性更好的降血糖藥物。

植物在受到脅迫時產生胍等“有益毒素”的過程稱為毒物興奮效應；在合適的劑量和形式下，這些分子通過引入脅迫因子來促進宿主的有益適應，從而發揮其益處。這遵循了“殺不死你的會讓你更強大”的原則。

潛在長壽效應的機製

二甲雙胍的作用機製始終依賴於幹擾細胞的能量工廠——線粒體。線粒體（特別是呼吸鏈複合物I）的活性降低會導致ATP生成減少。麵對能量水平下降，細胞會通過限製能量消耗和提高能量利用效率來適應。其中一種適應機製是抑製肝細胞的葡萄糖生成（即糖異生），從而增加AMP（細胞消耗ATP的副產物）的積累。這種抑製是二甲雙胍降低血糖的主要途徑，盡管它也可能通過其他途徑提高胰島素敏感性以及促進腸道和肌肉對葡萄糖的吸收，但這些途徑可能不太重要。

細胞內ATP水平降低會激活AMPK通路；AMPK是一個重要的信號樞紐，負責協調細胞對饑餓的反應。AMPK的激活會抑製所有生長過程（即合成代謝），並激活分解、回收和自我修複通路。為了提高效率，細胞會降低能量消耗，同時選擇性地清除所有受損的細胞器，將其回收利用以提供能量和構建模塊，從而保持細胞的年輕和健康狀態。這個過程被稱為自噬，或線粒體自噬（因為它與線粒體有關），它與維持細胞和組織的年輕狀態以及幹細胞群的保存密切相關。

二甲雙胍通過人為降低細胞能量水平，起到熱量限製模擬劑的作用，是第一個被研究的長壽幹預措施，並被證明可以延長所有受試物種的壽命。

此外，回顧性和縱向研究也表明，二甲雙胍還能降低患癌風險。

有趣的是，AMPK 激活是許多提出的長壽幹預措施的共同途徑，包括熱量限製、禁食、生酮飲食、運動和多酚。

AMPK 激活似乎也是更多新發現的長壽幹預措施的基礎，盡管這些幹預措施最初就被人們認為是通過激活 AMPK 來發揮作用的。

例如，SGLT-2抑製劑是另一類糖尿病藥物，已在NIA幹預測試項目（小鼠長壽幹預測試的黃金標準）中被證實能夠延長壽命。最初，它們的作用機製是通過增加尿糖排泄；然而，研究表明，在延長小鼠壽命的過程中，它們還會激活AMPK（通過促進血液中AICAR的積累）這一“副作用”。

關於二甲雙胍延長壽命潛力的質疑來源

從某種意義上說，ATP 耗竭和 AMPK 激活既是二甲雙胍作為一種潛在的長壽藥物的“福氣”，也是其“禍根”；這種可以模擬熱量限製的效果，也可以削弱運動在促進肌肉生長方麵的益處。

這一“缺點”，以及二甲雙胍在幹預測試計劃中未能顯著延長小鼠的壽命（盡管在其他小鼠研究中取得了成功），以及臨床試驗（例如 TAME）缺乏確鑿證據，都使人們對二甲雙胍作為長壽藥物產生了諸多懷疑。

近期靈長類動物和人類的數據重新燃起了人們對二甲雙胍作為長壽藥物的希望。

然而，最近的研究重新燃起了人們對二甲雙胍作為人類長壽藥物的潛力的希望和信心。

• 一項研究發現，基於新型的表觀遺傳學和多組學猴衰老時鍾，二甲雙胍能夠延緩食蟹猴多個器官的衰老。此外，這種逆轉衰老的效果在大腦方麵最為顯著，接受二甲雙胍治療的猴子在認知能力方麵表現出高達6年的大腦衰老逆轉。同時，大腦和全身的氧化應激和炎症（均為衰老標誌）在接受二甲雙胍治療的猴子體內也顯著降低。
• 最近一篇預印本分析了50項臨床長壽幹預研究，考察了這些研究對人類16種表觀遺傳生物衰老時鍾的影響。雖然大多數研究傾向於使用一到兩種衰老時鍾（算法）來評估治療對表觀遺傳年齡的影響，但這種涵蓋16種不同時鍾的視角卻顛覆了以往的認知。一些看似有效的幹預措施，例如雷帕黴素（在小鼠的黃金標準測試中反複顯示出顯著的壽命延長作用）以及衰老細胞清除劑，都顯示出顯著的效果。然而，二甲雙胍在16種衰老時鍾的評估中均被證實能夠顯著延緩衰老。

結論

除了恢複人們對二甲雙胍作為一種高度安全且可能有效的長壽幹預措施的信心之外，這些發現也提醒人們不要基於動物模型（尤其是小鼠，因為它們在基本生物學、壽命、體型和生活方式方麵與高等靈長類動物有根本差異）過早地得出與高等靈長類動物不同的結論，以及在評估長壽幹預措施時不要過分信任任何單一的衰老時鍾算法，將其視為唯一的真理來源。

參考

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衰老生物標誌物具有反應性：來自51項人類長壽幹預研究的啟示。

原文：二甲雙胍作為一種延年益壽藥物