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科學與生活
- 馬化騰等人讚助設立的“最慷慨的科學獎”獎給了李曼儀等人各300萬美元
2019年9月5日 突破獎基金會以及其讚助人：謝爾蓋·布林（Sergey Brin，Google聯合創辦人）、普莉希拉·陳和馬克·紮克伯格（Facebook的創辦人）、馬化騰（騰訊創辦人）、尤裏·米爾納（俄羅斯企業家、風險投資者及物理學家）和茱莉亞·米爾納、安妮·沃希斯基（生物學家、企業家，基因技術公司23andMe的聯合創始人），共同宣布2020年突破獎及新視野獎的獲得者，並將總額達 2160 萬美元的獎金用於獎勵生命科學、基礎物理和數學領域的重要成就。
突破獎又被譽為“科學界的奧斯卡”，現已進入第八個年頭。突破獎每年都會表彰在生命科學、基礎物理學和數學領域的成就，而這些學科旨在提出最終極的問題，並尋求最深刻的答案。突破獎也被稱為全世界“最慷慨的科學獎”，單獎為300萬美元。去年的突破獎本城有過報道。今年獲得2020年突破獎的7個人是：
基礎物理學獎：事件視界望遠鏡（EHT）項目組，就是黑洞照片的參與者們；
數學獎：亞曆克斯·埃斯金（Alex Eskin）；
生命科學獎：
傑弗裏·M·弗裏德曼（Jeffrey M. Friedman）洛克菲勒大學、霍華德·休斯醫學研究所，發現了一種新的內分泌係統 - “瘦素係統”，脂肪組織可以經由該係統向大腦傳輸信號，調控食物攝入行為。
F·烏爾裏希·哈特爾（F. Ulrich Hartl）馬克思·普朗克生物化學研究所和亞瑟·L·霍裏奇（Arthur L. Horwich）耶魯醫學院、霍華德·休斯醫學研究所發現了分子伴侶在調解蛋白質折疊以及阻止蛋白質聚合中的作用。
戴維·朱利葉斯（David Julius）加利福尼亞大學舊金山分校，發現痛覺涉及的分子、細胞以及機製。
弗吉尼婭·曼儀·李（Virginia Man-Yee Lee）賓夕法尼亞大學，發現了額顳葉癡呆和肌萎縮側索硬化症中的TDP43蛋白聚合體，並揭示了不同細胞類型中不同形式的α-突觸核蛋白是導致帕金森病和多係統萎縮的原因。
今天我們介紹其中的一位 - 李曼儀：
李曼儀（Virginia Man-Yee Lee，或 Lee VM、Lee VMY）於1945年出生於重慶，五歲時隨家人移居香港，並在香港讀完高中。1962-1964年李曼儀在倫敦皇家音樂學院學習鋼琴，1968年獲得倫敦大學生物化學碩士學位，1973年獲得加州大學舊金山分校生物化學博士學位。1973-1974年在荷蘭烏得勒支大學魯道夫馬格努斯研究所、1974-1979年在波士頓兒童醫院醫學中心和哈佛醫學院的做博士後研究員。
1979年至1980年，她被任命為費城史克（Smith-Kline＆French Inc）的副高級研究員。1981年她加入賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫學院病理學和檢驗醫學係，1989年獲得教授職稱。另外，1984年她在賓夕法尼亞大學沃頓商學院學習EMBA課程，獲得MBA學位。2013年當選美國文理科學院院士[1]。
李曼儀博士的研究重點是在遺傳性和散發性阿爾茨海默病（AD），帕金森病（PD），額顳葉變性（FTLD），肌萎縮側索硬化症（ALS）和相關的衰老神經退行性疾病中形成病理包涵體的疾病蛋白。她的研究表明，tau蛋白，α-突觸核蛋白和TDP-43蛋白在神經退行性疾病中形成獨特的腦聚集體，並提供了關鍵證據，證明腦蛋白聚集是多種神經退行性疾病（包括AD，PD，FTLD，ALS和相關疾病）的常見機製主題。值得注意的是，李曼儀博士的研究表明tau蛋白，α-突觸核蛋白和TDP-43的異常聚集在損害神經元活力的機製中起重要作用。最重要的是，這項研究開辟了新的研究途徑，以確定藥物發現的目標，為治療這些疾病開發更好的方法。
下麵我們來聽聽 Rajendrani Mukhopadhyay 女士給我們講一個非常有趣的故事，“神經生物學家是如何從鋼琴長凳走到實驗室工作台的成功之路”[2]：
李曼儀現在是賓夕法尼亞大學神經退行性疾病研究中心主任，她說：“我從來沒有真正的榜樣”。她停下手中的工作，回憶起她不同尋常的職業道路。她接著說“我做出決定是基於去多因素：我要去哪裏在哪裏生活、我要看什麽、要學習什麽，然後我就去做了”。
這種不按照預設方向完成工作的態度卻使得李曼儀取得了非凡的科學成就。在過去的三十年裏，李曼儀和她的丈夫，該中心的聯合主任約翰·特羅亞諾夫斯基率先提出阿爾茨海默氏症、帕金森氏症、額顳葉癡呆和肌萎縮側索硬化症中的一些蛋白質，稱為肌萎縮性脊髓側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）有時也稱為盧·賈裏格症（Lou Gehrig's disease）、漸凍人症、運動神經元病。“科學現在如此令人興奮。我不會想象，作為一個高中女生，甚至是博士後，我現在就在這裏”，李曼儀說，“對我來說這是一段非常有趣的旅程。”
事實上，這是一個有趣的旅程，特別是當一個人意識到李曼儀沒有傳統的科學生涯。因為曾經有一段時間，李曼儀正在被訓練成為一名鋼琴演奏家。
“迫不及待地想出去”
李曼儀於20世紀40年代中出生於中國西南部的重慶，5歲時移居香港。李曼儀回憶說：“我們是一個大家庭 - 很多阿姨，叔叔，表兄弟和兄弟”。李曼儀說，在一個大家庭的混亂中，沒有人特別關注她。她的父親是餐館老板，他有生意在香港和美國西海岸，難得見上一麵。當她11歲時時，她的大部分親戚，包括她的母親，都離開香港去了美國隻有“我、我的弟弟和我們的祖母一起留在了香港，直到我讀完高中”。
她上了一所中文小學，那裏的課程用中文授課。在中文高中學習了一年後，她換到了另一所高中，那裏的教學語言是英語。“這是一個艱難的轉變”，李曼儀說，“但我很有競爭力。我環顧了我的同學們，並且想：“我的英語不如他們好。但科學對每個人來說都是一種新語言。“我們都處在一個公平的競爭環境中。”
除了科學，李曼儀還擅長其他事情。她的母親堅持要她學習鋼琴，李曼儀展示了這種能力。當高中畢業後她邁出下一步的時候，她的母親告訴她要申請英國著名的皇家音樂學院，但她卻另有打算。“香港是一個非常小的城市。我迫不及待想出去”，她說，“我很高興有機會離開香港去其他地方探索。”
李曼儀於1962年抵達倫敦，她渴望了解英國人民及其準則和習俗。“當你去國外時，對我來說，就是要更多地了解這些當地人”，她說，“如果你呆在自己的社區，就沒有必要去國外。”
然而，當她要適應新生活時，她承認自己有問題。李曼儀發現每天八小時的鋼琴練習令人發狂，也覺得她缺乏足夠的才能使她更好。“我意識到，除非你真的很出色，否則很難用鋼琴做事”，她說，“我想如果我一直在拉小提琴，我的職業生涯可能會有所不同，因為成為管弦樂隊的成員比單獨演奏者更容易。鋼琴並沒有給你太多選擇”。
所以李曼儀說服她的母親允許她上大學學習科學。她母親的規定是李曼儀在參加倫敦大學本科化學課程時必須跟得上她的音樂訓練。但在皇家音樂學院學習兩年之後，“我放棄了”，她說，“我的心不在其中”。從那時起，李曼儀就投入了科學。
因為她發現化學“有點太幹（枯燥）了”，李曼儀在20世紀60年代後期決定轉向生物化學碩士學位。“我想學習一些與生活更相關的東西”，她說。她在帝國理工學院（Imperial College）的（1945年）諾貝爾生理學或醫學獎獲得者恩斯特·鮑裏斯·錢恩（Ernst Boris Chain）的指導下取得了碩士學位。在工程和技術學院的第一天的情景在李曼儀的腦海中仍然記憶深刻：“第一天是一個真正令人震驚的經曆。我在這個有3000人的大廳裏，環顧四周想著，‘天哪，這個房間裏沒有一個女人'（除了我）”。
來到美國
當她接近完成碩士學位時，李曼儀考慮了她的下一步行動。她從11歲開始就沒有與父母住在一起，她決定是時候更好地了解她的母親了。“我想我的母親住在洛杉磯，‘舊金山足夠近，我可以經常去看她，但我仍然能靠自己生活'”李曼儀說。“這就是我選擇去加州大學舊金山分校的原因。結果證明這是一個很好的選擇。我確實很想見到她，但我仍然可以做自己的事情並且可以繼續學習”。
在加州大學舊金山分校，李曼儀與李卓皓（Choh Hao Li）一塊工作，“他是純化垂體激素的偉大生化學家之一”，她說。
李卓皓是世界生物化學權威，影響現代生物學發展最大的人物之一，最具國際聲望的華人生物學家。許多世界著名的荷爾蒙蛋白化學及內分泌領域的科學家都是他的學生。他曾經取得多項重大成就，包括在世界上首次發現並合成了人體生長激素、首次發現β-內啡肽（beta-endorphin），首次發現並提取類胰島素生長因子。李卓皓曾經被兩度提名為諾貝爾醫學獎候選人，獲得眾多榮譽獎項，包括基礎醫學研究拉斯克獎。他也是美國國家科學院院士。（引自wikipedia）
1973年，李曼儀在完成博士學位後搬到了荷蘭。在烏得勒支大學獲得為期一年的博士後工作。正是在這個時刻，李曼儀對大腦產生了好奇，因為她在腦垂體上的工作將注意力轉向了大腦。“我認為大腦是一個迷人的器官，因為它調節了很多東西”，她說。“而且，對它的了解不多，所以我很著迷。”
但烏特勒支（Utrecht）的科學環境不太適合她，所以李曼儀決定要回到美國。當時，做博士後研究時的一位朋友正在巴黎巴斯德研究所做博士後研究。李曼儀經常坐火車，在周末看望她的這位朋友。在巴斯德研究所，她遇到了邁克爾·謝蘭斯基，後者正在休假並準備在哈佛大學兒童醫院與勞埃德格林建立一個研究小組。當時目前在哥倫比亞大學的阿爾茨海默病專家謝蘭斯基問李曼儀是否有興趣加入他在波士頓的博士後研究員團隊，“我說，‘好吧’，我離開了”，李曼儀說。
波士頓
1974年，李曼儀再次到了一個新的地方做研究和探索。但是這一次，約翰·特羅亞諾夫斯基（John Trojanowski）的走進她的生活，並使生活更精彩。他當時是 M.D. / Ph.D.，在病理學方麵接受培訓，30多年來他一直是李曼儀的生活和科學合作夥伴。李曼儀於1974年在哈佛大學及其他地方的一個研討會上注意到了特羅亞諾夫斯基（“和另一個女朋友在一起”，特羅亞諾夫斯基說）。但是直到1976年4月30日，在科普利廣場酒店（現在的費爾蒙科普利廣場酒吧）的酒吧裏，李曼儀終於有機會與他進行了一次談話。他們意識到他們同時住過荷蘭，他在鹿特丹和她在烏得勒支，他們曾在倫敦的聖馬丁音樂廳參加同一場音樂會，這是在英國 聖公會上演的的英國最長的一個免費音樂劇係列。
特羅亞諾夫斯基說，他對李曼儀的第一印象是，她是一個“非常漂亮的女人、非常聰明、非常有魅力，是一個有自己觀點和意見的女人”。很快，他們成為一對，他們在1979年結婚。“我們喜歡彼此相處”，特羅亞諾夫斯基說，“我們也像地獄一樣戰鬥”。
他們的爭論，特別是關於科學的爭論，具有傳奇色彩，以至於Shankar Vedantam將他2010年出版的《隱藏的大腦》（The Hidden Brain）一書時專門寫了他們的分歧。李曼儀和特羅亞諾夫斯基都趕緊補充一點，他們最近已經減少了他們的公開爭吵。
“我覺得我們嚇壞了很多人”，特裏亞諾夫斯基微笑笑道。他講述了李曼儀的侄女蘇澤特在20世紀80年代與他們一起度過一個暑期研究項目的故事。“我們去了紐約看‘貝隆夫人（Evita）’，我們打算買票。不知何故，我們在時代廣場進行了一場激烈的爭吵，跳出車外，大喊大叫，互相吼叫”，特羅亞諾夫斯基說。“她的侄女回家說，‘他們會離婚！你無法相信他們嚇倒多少人！’”
費城
在這對夫婦結婚後不久，生物技術部門的一份工作讓李曼儀到費城工作。Smith，Kline和French，現在是葛蘭素史克（GlaxoSmithKline），為她建立了神經科學研究組合課題組。特裏亞諾夫斯基正在馬薩諸塞州綜合醫院接受神經病理學培訓。“那時我們進行了第一次大戰，因為我想留在麻省總醫院（Mass General）”，特裏亞諾夫斯基說，他對費城也有疑慮。“當時的市長是一個名叫弗蘭克裏佐的人，當被問及他的政治時，他說他就在成吉思汗的右邊”，特羅亞諾夫斯基說。“波士頓當時的經濟崛起而費城陷入低迷”。
但是，在他們共同生活的標誌性舉動中，“我們討論，妥協並為我們雙方提出了最佳決策”，特裏亞諾夫斯基說。這對夫婦於1980年搬到費城，以便李曼儀可以接受工作，特裏亞諾夫斯基轉學到賓夕法尼亞大學醫學院，後來在那裏接受了終身職位。
然而李曼儀的新藥工作卻令人失望。她發現她不被允許學習神經科學。“我處於一個非常妥協的位置。我很痛苦”，她談到她在那份工作中堅持了一年。大學來救她，可沒有終身職位可供選擇，但特裏亞諾夫斯基的老板能夠為李曼儀提供一個研究員的位置，她接受了。
但她立即被懷疑所困擾。雖然她從美國國立衛生研究院獲得了RO1補助金，但李曼儀想知道她是否需要一個備用計劃。“那時候，羅納德·裏根將把美國國立衛生研究院私有化”，李曼儀說，“如果沒有NIH，就沒有研究經費。我的丈夫可以送嬰兒，我該怎麽辦？”
因此，李曼儀向賓夕法尼亞大學沃頓商學院申請成為一名 M.B.A. 她的想法是 M.B.A.將讓她在製藥行業中有上升階梯。“然後科學真的起飛了”，李曼儀說，“我從未回頭。”
M.B.A.培訓使她在管理一個多達50人的研究團隊是得心應手。李曼儀和特裏亞諾夫斯基與臨床醫生合作，幫助他們存儲他們的數據和銀行樣本，開展藥物發現計劃，並進行基礎科學研究。組織和管理所有需要實施基礎設施的項目，李曼儀說她的商業教育教會她做。但更重要的是，李曼儀說，M.B.A.幫助她像一個小企業主一樣思考。她說：“經營自己的實驗室就像經營一家小型商店。”“你得到錢。你必須支付賬單。您必須訂購耗材等。在規模較小的情況下，它並不重要，但是當它大規模運行時，任何類型的業務培訓和組織技能，以及了解財務狀況，對於運營大型實驗室都很重要。”
共建長城
當他們倆在賓夕法尼亞大學開始做研究時，李曼儀有一個關於神經生長因子對PC12細胞影響的項目，而特羅亞諾夫斯基正在研究軸突運輸和內吞作用。1983年，兩人合作開展了一項項目，特羅亞諾夫斯基對NGF與PC12細胞相互作用時形成的絲狀內含物進行了電子顯微鏡檢查，並對李曼儀進行了受體-NGF相互作用的生物化學研究。他們一起工作非常有趣，他們考慮建立一個聯合研究計劃：神經退行性疾病。
“在神經退行性疾病中，我們對神經原纖維纏結或老年斑或任何這些疾病蛋白的身份一無所知”，李曼儀說，他們認識到阿爾茨海默病將成為社會中日益重要的疾病（參見2013年4月號美國生化和分子生物學會雜誌（ASBMB）今日封麵故事）。李曼儀和特羅亞諾夫斯基知道他們可以從不同的角度解決複雜的疾病。作為一名神經病理學家，特羅亞諾夫斯基可以接受同意屍檢的患者的大腦。因為他負責對患者的死亡做出最終診斷，所以他會知道哪些大腦樣本來自阿爾茨海默病患者。
然後是生物化學家李曼儀，她意識到她有一些特別的東西可以帶給阿爾茨海默氏症的研究。“在20世紀80年代，我被要求在研究部門服務，因為當時沒有那麽多女性。‘亞洲人’也被認為是少數”，她說，“我進入教職員工三到四年，我已經在研究部門”。在那裏，她意識到研究神經退行性疾病的人是醫生，“他們在基礎科學方麵沒有受過良好的訓練”，李曼儀說。
因此，她和特羅亞諾夫斯基決定以阿爾茨海默病為起點，係統地分離和鑒別神經退行性疾病中的疾病蛋白。在他們啟動項目之前，他們向高級教員詢問了他們的意見。“除了一個人，所有人都說‘這是一個瘋狂而又愚蠢的想法’。老年癡呆症是一片荒地。你會破壞你的職業生涯”，特羅亞諾夫斯基回憶道，“唯一支持的人是Vince Cristifalo，他創立了老齡研究所（特羅亞諾夫斯基現在是該研究所的主任）。”
甚至家人都有疑慮，特羅亞諾夫斯基回憶說：“弗吉尼亞的父親是一個做事嚴謹的商人。他說，‘看，約翰和弗吉尼亞，你們一輩子都不會解決這個問題。’我說，‘傑克，當中國長城建成時，那些把第一塊磚放在地上的人都知道了他們不會看到牆的末端被建成防禦結構。你隻需要相信你所做的事情是重要的，並且隨著時間的推移會產生影響’。他說，‘好吧，我明白了’”。
1991年，在一篇科學論文[3]中，李曼儀和特羅亞諾夫斯基領導的研究小組證明，細胞骨架tau蛋白是神經原纖維纏結的基石，是阿爾茨海默病的特征之一。多年來，他們和同事已經將α-突觸核蛋白鑒定為路易體中的蛋白質（帕金森氏病的標誌）和TDP-43（參與ALS的蛋白質）。(注：截止到發稿時，Google 統計該文被引用1531次，Science 上 Scopus 統計該文被引用1131次)
李曼儀說，在過去十年中，他們的工作和其他人的工作都有一些進展。在2012年秋季，他們的研究小組證明，錯誤折疊的α-突觸核蛋白（帕金森病中涉及的蛋白質）可以在小鼠模型中從一個細胞傳遞到另一個細胞，這增加了一個假設，即神經退行性疾病的常見機製可能涉及錯誤折疊的蛋白質通過中樞神經係統。在20世紀80年代，“隻有一個夢想才會有一個共同的機製”，李曼儀說，“我認為在未來10年左右，整個領域將證明神經退行性疾病的進展有一個共同的機製。
特羅亞諾夫斯基承認，隨著年齡的增長，他們的工作狂越來越嚴重。“我們是科學上癮者”，他說。李曼儀仍然在聖誕節和新年休息時彈鋼琴，但一旦假期結束，她就準備重新投入科學研究。“有時間和地點做某些事情”，李曼儀說，“隻要我能夠工作並跟上節奏，我願意做出貢獻。如果在我的一生中對阿爾茨海默氏症和帕金森症有一些改善疾病的療法，我會很高興。如果我做出貢獻，那就更好了”。
接下來的故事不好玩了[4][5]：
由於2011年一篇文章中的錯誤，兩名賓大教授將無法在2017年之前在“神經科學雜誌”上發表他們的論文。
佩雷爾曼醫學院病理學和檢驗醫學係的兩位教授特羅亞諾夫斯基和李曼儀是追蹤轉基因小鼠阿爾茨海默病進展的八位作者之一。李曼儀在接受費城詢問者采訪時說，這篇論文包括一對據稱顯示進展情況的圖像，但兩次包括相同的圖像。
雖然其他實驗室發現了與特羅亞諾夫斯基和李曼儀的論文類似的結果，但神經科學雜誌已經撤回了該論文並禁止特羅亞諾夫斯基和李曼儀兩年。
賓夕法尼亞大學內部審查委員會在6月份向“華爾街日報”說明，該錯誤是無意的。
“這基本上是一個草率的博士後，基本上是粗心的，不是故意的”，李曼儀告訴詢問者。
目前，特羅亞諾夫斯基和李曼儀正試圖澄清賓大倫理委員會與“神經科學雜誌”之間的差異。
“我們希望這會產生一些好處”，特羅亞諾夫斯基在一封電子郵件中寫道。
有興趣的讀者可以看看這篇論文[6]，文章署名有8位。該論文研究了阿爾茨海默病患者大腦中形成的特征性斑塊的細胞組成。根據Thomson Scientific的Web of Knowledge，當時被引用了64次（注：截止到發稿時，Google 統計該文被引用111次）。出錯是不應該的，但特羅亞諾夫斯基都說了壞事可以變好事。
李曼儀署名的文章還真多，在PubMed上有886篇，請見：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?cmd=PureSearch&term=lee%20vm%5Bauthor%5D，最新的文章是“帕金森病中的α-突觸核蛋白病理學和相關的α-突觸核蛋白病。
參考資料
[1] "Members of the American Academy of Arts & Sciences: 1780–2017" (PDF). American Academy of Arts and Sciences. Retrieved 2019-09-08.https://www.amacad.org/sites/default/files/academy/multimedia/pdfs/publications/bookofmembers/ChapterL.pdf
[2] Mukhopadhyay, Rajendrani (August 2013). "Virginia Lee: notes on a career". ASBMB Today. Retrieved 2019-09-08.https://www.asbmb.org/asbmbtoday/asbmbtoday_article.aspx?id=48181
[3] VM Lee, BJ Balin, L Otvos Jr, JQ Trojanowski. A68: a major subunit of paired helical filaments and derivatized forms of normal Tau. Science 08 Feb 1991: Vol. 251, Issue 4994, pp. 675-678 DOI: 10.1126/science.1899488
[4] Penn profs. banned from Neuroscience Journal after research errors.https://www.thedp.com/article/2015/03/penn-professors-banned-from-journal-of-neuroscience
[5] SfN journal retracts paper, bans UPenn researchers over “data misrepresentation” (神經科學雜誌撤回論文，禁止賓大研究人員“數據虛假陳述”)https://retractionwatch.com/2015/03/02/penn-neuroscientists-lose-paper-over-data-misrepresentation/
[6] Matthew J. Winton, Edward B. Lee, Eveline Sun, Margaret M. Wong, Susan Leight, Bin Zhang, John Q. Trojanowski 和 Virginia M.-Y. Lee, Intraneuronal APP, Not Free Aβ Peptides in 3xTg-AD Mice: Implications for Tau versus Aβ-Mediated Alzheimer Neurodegeneration. Journal of Neuroscience 25 May 2011, 31 (21) 7691-7699; DOI: doi.org/10.1523/JNEUROSCI.6637-10.2011
