雅美之途

陳薇的疫苗能夠覆蓋突變的病毒嗎？很多朋友就此問題問我，這是陳薇高調聲稱的。開篇的時候讓我先說自己對這個問題的看法，沒有任何疫苗可以對付基因突變導致抗原變異的病毒，雖然有時疫苗可能產生交叉的保護作用。居然有位先生說我在評論新冠疫苗時沒有學過醫，我可以告訴他，我在國內學醫和在美國當教授的醫學院，全部是中國和美國一流的。

疫苗最大的挑戰就是病原的變異性，因為人體產生的免疫反應是非常特異性的，靈敏度可以達5-7個氨基酸的不同。艾滋病毒在波士頓和南非擁有40%的序列突變，所以永遠做不出艾滋病疫苗。流感病毒因為存在Antigenic shifts和Antigenic drifts, 也就是大的和小的突變，所以流感病毒疫苗需要每年設計，以供每年的疫苗注射。

陳薇應該說出她的腺病毒重組疫苗必須再設計出新的改良型才能針對變異的病毒，像這樣弄出吸引大眾眼球的標題十分不恰當。在疫苗製備上也要萬分小心，牛津的猩猩腺病毒載體疫苗前段時間被叫停了，因為有位參試者發生嚴重不良反應，該勇敢的自願者不幸出現了橫斷性的脊髓炎，為我們擔心的疫苗誘導的可能對機體有害免疫反應。另外，UPenn在基因治療實踐中，將美國西部的一位男孩給治死了，FDA曾經關閉過全美基因治療的臨床試驗好長時間，當時就是用的腺病毒載體。雖然這些腺病毒的載體現在有所改進，但是我們不要忘了，這個方法還是需要把活病毒往人身上打的。麵對那麽繁雜的病毒顆粒，人體的免疫係統當然會把它們當成異物來攻擊。

大家知道腺病毒疫苗是先把編碼新冠S蛋白的基因片段插入腺病毒的Ad5載體，然後將活病毒注入體內，依靠病毒在人體細胞中繁殖以產生含有刺激機體產生中和抗體和T淋巴細胞的抗原。活病毒的免疫原性無法避免，機體產生對它們的免疫反應是肯定的。這些觀察來自陳薇研究組的論文，超過一半的人因為自身含有腺病毒的原因擁有已經存在的抗Ad5的抗體，這些抗體能夠影響腺病毒新冠疫苗的功效，疫苗誘導特異性抗體的強度直接與體內的抗Ad5抗體的滴度呈反向相關。這些已經存在的抗體，顯然能與進去的腺病毒迅速形成免疫複合物，還有疫苗注射後機體產生的抗腺病毒載體的抗體，更能增加免疫複合物的產生。在醫學上免疫複合物的產生會導致腎髒病等全身性的疾病，為令人相當頭痛的臨床問題。短期形成的免疫複合物，會導致那些腺病毒疫苗的嚴重副作用，自身免疫複合物的長期效應則是對重要器官的侵害。

大家可以看下麵的表格，綜合比較Ad5腺病毒疫苗與其他疫苗的表現，Ad5中和抗體的滴度遠低於滅活和mRNA疫苗，高劑量Ad5疫苗能夠使9%的接種人群產生嚴重的副作用。而美國Moderna的mRNA疫苗刺激產生的中和抗體比腺病毒疫苗高至少十倍以上，不良反應還低。在這種情況下，還不引起警惕而隻顧接受記者采訪？

同班同學硬是追問我：為什麽陳薇的疫苗能夠預防突變的病毒？我開始不想回答，睡了半覺還是忍不住說：“她是個大PZ”。陳薇在2月26日就有了疫苗，而製備疫苗至少需8月至1.5年。人類在1月5日才從張永振那裏知道新冠病毒的基因全序列，石正麗12月29日才拿到病人樣本。請問陳薇女士什麽時候拿到的製備疫苗的病毒？她做的是重組疫苗，體外鑒定也需要幾個月吧？那麽川普和蓬佩奧是否可以說她2月疫苗下生產線，那麽她在2019年6月就有病毒，陰謀論證據完整。我寫過數篇文章反對來自美國和中國的病毒陰謀論，但是陳薇的言行正好為美國人送了材料。

陳薇作為模範人物到處演說，麵對小學生講勵誌故事，她對做出疫苗，居然說“除了勝利，別無選擇”。這哪裏像是學者在說話？科學實驗是在無數失敗中才有那麽一點點收獲。

有人為她辯解稱她是做的重組腺病毒，不需要體外表達蛋白抗原，做好後就可以把活病毒往人體裏打。但是她在新聞媒體裏可不是說的重組病毒成功，她親口說的是作為商品的疫苗下了生產線。成品的東西，還有商標盒。那我們確實要問她在2月26日，在1月5日知道新冠序列的50多天後，怎麽完成的病毒重組，體外鑒定成功，序列都對，測試病毒能在機體細胞裏產生蛋白。還有動物安全試驗，動物產生高效IgG抗體及其免疫測定都需要至少一個月的時間。然後是臨床I-III, 最終可以給武漢人民打的活病毒？

我是後來才得知，她所說的疫苗可能是剛剛得到的重組腺病毒，即使這樣也需要體外鑒定去核實是否插入成功等一係列的科學問題。

無論怎麽說，陳薇稱自己在發現病毒不到二個月的時間內就拿到了疫苗，這是在公共媒體誤導了中國公眾。現在比較肯定地說，陳薇在2月26日根本沒有拿到我們認知範圍的疫苗，那些能刺激機體產生中和抗體和T細胞的活性抗原物質。她充其量是在腺病毒表達裁體上插入了S蛋白，這些腺病毒預計能在體內表達抗原物質。而在這些蛋白的免疫原性都不清楚的情況下，根本沒有任何體內實驗，就對外開記者會稱自己的疫苗下了生產線，這是十分不負責任的行為。

陳薇是浙江大學的化工專業出身的，本身沒學過醫，作為66年出生的學者無任何留洋背景，這本來是應該humble的，而不應該以吸眼球的方式來展示自己的科學實驗的階段性結果。至於有人說再怎麽說她也是個院士，那我們就別談了。我長期認為中國院士的平均水平還不及聖路易斯華盛頓大學優秀的助理教授，特別是陳薇所在的工程院，可惜這個評價現在還有效。

陳薇的疫苗擁有抗體滴度低的表現，副作用還不小，這些引自媒體：“柳葉刀的論文認為腺病毒重組疫苗，在不良反應方麵，注射疫苗後28天內，高劑量組出現三級嚴重不良反應的受試者一共24人，占比9%；低劑量組一人；安慰劑組兩人；其主要症狀是發熱。大部分受試者出現的不良反應是輕微或中度的，比如發熱、疲勞和注射部位疼痛。高劑量組72％的受試者出現了上述症狀，低劑量組的比例是74％，安慰劑組的比例是37％ ”。

對疫苗的不良反應可能是局部的肌肉痛等，應該問題不大。全身發熱說明當時的innate immune劇烈反應，IL-1等熱原物質將信號傳遞到了熱敏神經元，說明有外源物入侵了，這裏就是陳薇的活病毒。再就是過敏，也嚴重，多見於以前雞胚培養的疫苗。

我還是對美國Moderna和Pfizer的mRNA疫苗有信心，副作用低很多，抗體滴度比陳薇高十幾倍，雖然使用的測定方法可能有所不同。有人批評美國隻把疫苗壓在高端mRNA身上，怕全部落空，中國既有武漢所等機構的滅活疫苗，又有腺病毒重組疫苗，安全很多。我覺得滅活疫苗太容易做了，美國人根本看不起這種傳統低技術含量的活，隻是臨床試驗會耽誤時間。

這裏講個我們家裏與中國疫苗的故事：我兒子在十幾歲回中國旅行前，美國兒科醫生要給他打乙肝疫苗，我們說他在中國打過。兒科醫生就測他的抗體，結果是零抗體，以為是打的生理鹽水，又打了美國疫苗才回去。當時打的我們所的血源性疫苗，抗原性應該相當強的。不過國內感染科主任同學說，確實有部分人對乙肝疫苗無反應，我們也沒有再測他打美國重組疫苗後的抗體水平。我就是從製備疫苗的研究所出來的，我當然知道天朝不是疫苗強國。

前幾天聽了托尼的哈佛大查房，他恐怕還跟阿肯森在NIH時一樣聰明，雖然是80歲左右的人了。6000人創記錄聽講，可見托尼的人氣。幻燈與講解不同步，需要分開看。後麵回答問題的部分更精彩，美國Moderna和Pfizer的mRNA疫苗還是最好的，中和抗體滴度居然是抗原性很強的滅活疫苗的十幾倍，真是令人難以相信。mRNA疫苗的副作用小的原因是可以理解的，因為它隻誘導產生中和抗體，不產生其他抗體。而副作用大的ADE（抗體依賴性病毒增強效應）為非中和抗體所為，為什麽這樣機理不清楚，應該與Fc受體等其他膜受體相關。

哈佛教授回答問題時（49分鍾處），重點談及Moderna和Pfizer的疫苗需要在傳遞過程中使用負70度的冰箱，mRNA弱穩定可以理解。這可是個大問題，特別是對窮的地方。天朝以前出現的疫苗質量失控事件，就是因為疫苗在運輸過程中沒有冷凍，結果是給孩子們打的廢品疫苗。托尼也講到疫苗的supply chain的問題，現在靠的是美國軍方，為將軍統籌，這應該是CDC等健康機構份內的活兒，我很難再相信CDC了。美國黑人患病率奇高，臨床試驗他們的比例不夠，托尼在最後的幾條總結再次展現他是集學術和政治的高手。大查房是可以重放的，歡迎看這裏的連接：https://partners.mediasite.com/mediasite/Play/968f633a874c4f1a80c368496f49d4661d