兼評本年度的諾貝爾醫學獎和化學獎

1927年九月一個平常的工作日，英國聖馬丁醫院的細菌學教授亞曆山大弗萊明站在自己的實驗室裏，心情有點沮喪。在一個月之前，他把自己無數心血凝聚而成的實驗材料：大量培養細菌的玻璃平皿，亂哄哄地堆在實驗室，高高興興和家人度假去了。如今回來一看，很多平皿由於擱置太久，裏麵已經長滿了黑色的黴菌，俗話說就是長毛兒了。

這個疏忽幾乎毀掉了弗萊明度假歸來的好心情，但是他拿起玻璃平皿在燈光下仔細觀察，卻發現了一個有趣的現象。原本均勻生長在平皿上的細菌塗層，在黑色黴菌的周圍，卻形成了明顯的斷帶。很明顯，黴菌可能分泌了一些什麽東西，殺死了附近的細菌。

此時的弗萊明完全沒有想到，他的“疏忽懶惰”，卻開啟了一個醫學革命的大時代。黑色黴菌分泌的神秘物質，後來被弗萊明和他的同行們鑒定提純並大規模生產，被命名為盤尼西林，是世界上第一個抗生素。它在受病菌感染的人體中的殺菌能力，完全不亞於在發黴培養皿中形成的細菌斷帶。從此，急性細菌感染，肺結核這樣的不治之症就被人類征服了。

福兮禍兮，抗生素的成功，也給新藥研發套上了一個定勢思維的緊箍咒。從此以後，人們看待每一種疾病，都必定要找出罪魁禍首，比如細菌病毒寄生蟲，並發明神藥去定點攻擊他們。成功的例子有，弗萊明的抗生素，何大一發明的抑製艾滋病毒的雞尾酒療法，中華女傑屠呦呦發現殺死瘧原蟲的青蒿素。

這樣的思路，固然是戰果累累，但是在腫瘤這個狡猾多端的敵人麵前，卻仿佛是望洋興歎。治療腫瘤的傳統手段，是手術切除，但是架不住癌細胞到處亂竄，還要輔以副作用極大的放療化療。放射線和化療藥物，固然能殺死癌細胞，但同時也對正常機體損傷極大。

魔高一尺，道高一丈，科學家又發明了所謂癌症靶定性藥物，設計的神藥專門對付瘋狂特異的癌細胞，而對正常組織傷害不大。但是，這種一度給人們以極大希望的療法，也走到了盡頭。

舉個例子，設想人類細胞的某種“基因”出現了瘋狂狀態而致癌。靶定藥物固然可以定向擊中這種變異基因，從而殺死大部分癌細胞。而幸存下來的腫瘤細胞，具有極強的適應性和變異能力，可以在短時間內隨機地在大量基因上產生突變。

腫瘤病灶本就是一個適者生存的自由競爭的環境，哪個細胞獲得了超強的基因突變，它就會大量繁殖，把長得不快的鄰居們餓死擠死。而人類設計定向新藥得能力和速度，和癌細胞基因突變的速度，根本不在一個數量級上。就算是找到一個神藥，也隻能是幫助一種本來弱勢的癌細胞幹掉強勢競爭者，等到這種弱勢癌細胞做大，這個新藥已然失效了。如下圖所示，左邊是吃藥前，大片陰影顯示腫瘤擴散；中間是吃藥後癌症消退，醫患激動；右邊這張照片是最讓人心碎的，殘餘癌細胞養成抗性，再度卷土重來，照片的主人在一個月後過世。

希望在哪裏？

答案其實在兩百多年前就有了。一七九六年五月十四日，英國一個叫琴納的鄉村醫生，把一個擠奶女孩手上的一些牛痘膿塗在一個八歲男孩的手臂上，於是他得了牛痘，一種和天花很類似，而症狀輕微得多得皮膚腐爛瘡，但是這個男孩也從此獲得了對致命天花的終身免疫力，這是人類曆史上第一次成功的疫苗接種。

如今，天花在世界範圍內已得到了根除。耐人尋味的是，人類從未象發明抗生素對付細菌一樣，研製出什麽特效的殺天花神藥。牛痘疫苗的神奇，在於它醞釀調配了人類自身的免疫係統，讓這套蓄勢待發的自體防禦係統，對入侵的天花病毒風掃殘雲。

我在題目中把癌症和感冒聯係在了一起，也許有人會說我語不驚人死不休，故意的。其實，從某種角度上，腫瘤的擴散和細菌或病毒感染造成的感冒，還真有類似之處。比如，傳染性疾病是病原入侵體內，大量複製擴散並造成機體生病；而腫瘤，是自體細胞在病變之後，不可抑製地瘋長並四處流竄，形成病灶入侵關鍵器官，造成死亡。

但是，得了感冒，美國醫生往往並不建議病人立即吃藥打吊瓶，而是臥床休息躺兩天，很可能就自愈了，這是因為自體的免疫係統正在發揮作用，識別並殺死了病原。類似的，由自身細胞突變而成的癌細胞，已經和正常細胞判若兩胞，比如，有研究表明，癌細胞呼吸和消耗養分的速率比正常組織高30%。 可是，人體原本強大的免疫係統，對癌細胞這樣麵目全非的自體“叛徒”，卻置若罔聞無動於衷，聽任他們橫衝直撞，為什麽？

前兩天揭曉的諾貝爾醫學獎得主，美國科學家艾莉森和日本的本庶佑，就是因為發現了腫瘤逃避自體免疫係統攻擊之謎，而榮獲2018的這項殊榮。根據他們的發現，癌細胞和免疫細胞原本是冤家，但是腫瘤狡猾狡猾的，它的表麵進化出一種分子，能和本來殺氣騰騰的免疫細胞有一種特殊的交流，就好像腫瘤細胞能賄賂免疫係統一樣，說：您高抬貴手。免疫細胞點頭道：行，你過去吧。

根據這個發現，製藥學家研製了一種功能精細的分子，能夠準確切斷癌細胞和病人自體免疫係統之間的悄悄話，於是，免疫係統重新變得“鐵麵無私”，殺腫瘤細胞就像是剿滅感冒病毒一樣，幹掉入侵者於無形。

美國前總統卡特，已經90多歲高齡，幾年前確診癌症，病灶已然擴散到大腦和肝髒。卡特自知來日無多，發表了告別演說，回顧一生，問心無愧。同時，死馬當活馬醫他還使用了美國製藥巨頭默克生產的吉舒達（keytruda），就是根據今年諾獎發現研製的免疫抗腫瘤新藥。結果，幾個療程下來，癌細胞死光光（不排除以後複發的可能），看來卡特告別演說寫早了。

傳統的研發抗癌藥的方式，就好像針對敵方發射的導彈，使用攔截導彈為反製，敵人發射100發，你就是技術逆天，攔截了99，漏網的那一個也會造成重大上傷亡。而腫瘤免疫治療，是一種全新的思維，不拘泥於敵人主動發射了什麽導彈，而是采用釜底抽薪的手段，直導黃龍，全殲敵人，一下子把你的基地徹底摧毀，你就是有核導彈，也發射不出來。同時，這也是向傳統的回歸，因為，早在200年前，琴那把牛痘膿液接種在健康小男孩手臂上的時候，人類的智慧就已經開始認識到了自身抗病免疫體係的潛力。

但是這樣革命性的療法，也有繞不過去的難度。就拿阻斷癌細胞和自身免疫係統對話的藥物來說，他們通常是結構極其複雜的蛋白質分子，若要人工設計這樣精準命中目標的產品，還不把藥工們給累死？

不怕，因為我們還有今年的諾貝爾化學獎。三位獲獎者都是蛋白質大師，他們分別是弗朗西絲·阿諾德，喬治·史密斯和格雷戈裏·溫特。弗朗西絲·阿諾德是一位女傑，她因為發明蛋白質定點突變技術分得了一半獎金，這是一位經曆傳奇的奇女子，我們以後有機會在再說。後兩位老少爺們，平分了另一半的獎金，雖然比女士窮，但是他倆的聯合貢獻，卻是須眉絲毫不讓巾幗。因為，史密斯和溫特發明的所謂“噬菌體展示”技術，恰恰能在免疫抗癌藥物研發中，起到關鍵作用。

噬菌體，是一種專“吃”細菌的病毒。它仿佛麻雀雖小五髒俱全，有一層堅硬的蛋白質外殼，內包DNA遺傳物質。史密斯和溫特發現，他們可以通過遺傳工程技術，把上百萬種隨機組合的外來蛋白片段插入噬菌體外殼，讓他們“展示”在各種人工篩選條件之下。

如此，能夠阻斷腫瘤和免疫細胞溝通的神奇片斷，也許僅僅就是這百萬分之一，但就是靠這強大的“展示”加“篩選”，它就會象金子一樣，從土石中脫穎而出熠熠生輝。

200多年前，琴那通過接種牛痘激活人體免疫係統，吹響了人類戰勝傳染性疾病的號角；快100年前, 弗萊明發現的抗生素，讓曆史上人類頭號殺手細菌性傳染病，從此俯首稱臣；今天，2018年度的諾貝爾醫學獎闡明了免疫抑製腫瘤的機理，2018的諾貝爾化學獎為應用這種機理的藥物開發提供了強大平台。也許，就象疫苗和抗生素一樣，一個治愈腫瘤的醫學大時代正在緩緩拉開帷幕，我們都是幸運的見證者。