日前，FDA發布了題為FDA:Metformin Safe for Some Patients With Renal Problems的文章。縱觀二甲雙胍在臨床中運用的進程，筆者暫且為讀者們梳理一番關於二甲雙胍的曆史、現況以及用藥現狀的思考，供各位同道借鑒。 作者：公子墨 來源：醫學界內分泌頻道 在用於治療糖尿病的口服降糖藥物之中，二甲雙胍可謂“獨占鼇頭”：它是被所有臨床指南推薦為治療2型糖尿病的一種一線口服降糖藥。二甲雙胍是否真的有這麽“神”？我們不妨先從二甲雙胍的“發家史”談起—— Part One：二甲雙胍的曆史 中世紀，人們發現山羊豆（法國紫丁香）這種富含胍類成分的植物可用來緩解糖尿病患者多尿的症狀並用來減少尿糖； 1957年，二甲雙胍首次應用於臨床； 1978年，苯乙雙胍因為與乳酸酸中毒相關撤離美國市場，隻有二甲雙胍因其安全性仍在臨床中使用； 1995年，二甲雙胍被美國FDA正式批準用於治療2型糖尿病（T2DM）； 2005年，IDF指南進一步明確指出二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石； 2006年，ADA/EASD共識推薦二甲雙胍作為T2DM唯一的一線治療藥物。 Part Two：二甲雙胍的現狀 1、用藥知識 ①雙胍類屬於胰島素增敏劑的範疇，主要擁有改善胰島素敏感性、減少肝葡萄糖的生成、抑製葡萄糖在腸道的吸收、輕度改善外周組織對葡萄糖的利用等多種功能； ②改善胰島素敏感性的機製是通過抑製在2型糖尿病患者機體中過度表達的漿細胞膜糖蛋白1（PC-1）緩解胰島素抵抗； ③二甲雙胍的適應證為經單純飲食治療和體育鍛煉不能滿意控製血糖的2型糖尿病患者，對於肥胖患者的療效更加顯著。 2、臨床用藥經驗 ①二甲雙胍是被所有臨床指南推薦的糖尿病一線治療藥物。就筆者的經驗而言，針對新發現的2型糖尿病患者，其各項檢查表明患者尚未伴隨明顯的並發症，但在患者通過飲食、運動不能滿意控製血糖的情況下，會開始二甲雙胍的治療：餐時服用，小劑量開始，初始劑量為500mg/d，每日一次。通過監測血糖情況，每1~3周增加500mg，2~3次/d。根據經驗及相關研究表明，最有效的治療劑量為2000mg/d。 ②但在臨床實踐中，由於患者就診時往往已發生並發症，累及如視網膜、心血管、腎髒等髒器，在臨床用藥的選擇中，我們會參考相關指南。《二甲雙胍臨床應用專家共識》指出，二甲雙胍具有心血管保護作用，是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據的降糖藥物。二甲雙胍的長期治療與新診斷的2型糖尿病患者及已經發生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病發生風險下降顯著相關(Ⅰ級)。 ③總結筆者經驗並參考《實用內科學》得出結論：由於二甲雙胍可增加乳酸酸中毒風險，故不應在腎功能不全、任何形式的酸中毒、充血性心力衰竭、肝病及嚴重缺氧的患者中使用。 PS： A至於腎功能不全的患者，FDA一直對二甲雙胍保持警告； B筆者接診過使用二甲雙胍治療糖尿病的患者，患者自訴由於平素未規律服藥、檢測血糖、按時隨診等原因，入院時發生酮症酸中毒，因此改用胰島素治療並停用二甲雙胍。筆者的經驗是：有必要查患者尿酮體，為酮症酸中毒前期提供診斷供依據。 ④男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl（132μmol/L）或女性≥1.4mg/dl（124μmol/L）的患者禁用。 Part Three：對於二甲雙胍的新思考 1、知識梳理 1）概念梳理 ①血清肌酐（Cr）：一般認為是內生血肌酐。內生肌酐是人體肌肉代謝的產物，在肌肉中，肌酸主要通過不可逆的非酶脫水反應緩慢形成肌酐，再釋放到血液中，隨尿排泄。Cr的正常值為男：54～106μmol/L、女：44～97μmol/L。Cr的臨床意義是評價腎小球濾過功能、鑒別腎前性和腎實質性少尿。 ②GFR估算值（eGFR）公式：eGFR=175×[肌酐（mg/dl）]-1.234×[年齡(歲)]-0.179×性別（男性=1，女性=0.79）。 2、事件回放： FDA近期發布的一篇題為FDA:Metformin Safe for Some Patients With Renal Problems的文章稱，從發表在醫學文獻中的研究回顧可知，二甲雙胍可以安全地應用於臨床腎功能輕度損害及部分中度損害的患者，我們需要改變二甲雙胍標記以反映這一新的信息，並提供藥物具體的使用建議。同時，也建議把腎功能作為用於確定患者是否可以接受二甲雙胍治療的指標之一。 3、文章觀點總結： ①在開始二甲雙胍治療時，獲得患者的eGFR； ②eGFR低於30（min·1.73m2）時是應用二甲雙胍的禁忌證； ③eGFR在30-45（min·1.73m2）時不推薦使用二甲雙胍； ④腎功能損害在老年人群中發病的風險更高，患者腎功能的評估應更加頻繁； ⑤具有肝病史、酗酒史或存在心髒衰竭的患者應重新評估eGFR，當患者的腎功能穩定後再重新啟動二甲雙胍治療。 4、新思考： 1994 年，FDA給二甲雙胍打上的標簽確定了其腎髒禁忌證的血清肌酐臨界值為≥1.4mg/dL（女性）和≥1.5mg/dL（男性），並以此血清肌酐臨界值作 為使用二甲雙胍的評判指標。但筆者認為，因eGFR的影響因素除血清肌酐外，還包含了性別、年齡、身高和體重等諸多因素，在某種程度上，以此用於評價不同 國家、種族的人群似乎更加合理，就比如中國研究者2012年發表在《糖尿病護理》（Diabetes Care）雜誌上的一項研究（SPREAD-DIMCAD）。該研究旨在比較二甲雙胍和格列吡嗪對2型糖尿病伴冠狀動脈疾病患者心血管結局的影響，結果顯示，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組患者心血管事件再次發生的風險顯著下降，為二甲雙胍對中國人群具有心血管保護作用的理論提供了證據支持。因此，對於不同國別的人群，我們需要更多的研究證據用以支持目前的結論。相應的，eGFR 涉及到了種族係數，譬如我國北京市人群的eGFR<60ml/（min·1.73m2），該人群的患病率為1.7%。 總的來說，二甲雙胍日久彌新。FDA發布的文章對於臨床醫生如何安全合理地使用二甲雙胍具有一定指導意義，可以用以參照借鑒。轉帖 |
