抗腫瘤藥物研發現狀與趨勢簡述

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癌症仍是人類健康的第一大殺手,據美國國立衛生院(NIH)統計,2012年,全球新發病例為1410萬,癌症相關死亡人數為820萬。2012年,57%的新增癌症病例發生在世界欠發達地區,包括中美洲和非洲及亞洲部分地區, 65%的癌症死亡也發生在這些地區。僅2018年,癌症新增病例就超過170萬人次,到2030年,預計每年新發癌症病例數將增加到2360萬。
近年來,抗腫瘤藥物收益越來越大,2017年,全球癌症治療費用已經超過1330億美元,比2013年增長近960億美元。有研究稱,未來五年內,該領域研發資金能達到1800-2000億美元,5年複合增長率為10%-13%。
在過去5年,有63個抗腫瘤藥物被批準,涵蓋24種不同的腫瘤類型。2017年,有14個藥物被批準上市,其中有11個藥物被美國FDA授予突破性療法資格,並且該組藥物的整體緩解率超過50%,顯著提高患者的生存率,提高患者的生活質量。PD-1 與PD-L1抑製劑自2014年上市以來,已經牢牢占據了巨大份額,將來市場前景依然廣闊,至2017年,該類藥物已應用於23種癌症的治療,並首次用於肺癌的治療。
臨床研究管線
目前,有超過700種藥物正進行臨床試驗階段,比十年前增加了60%。有超過33%的藥物在進行臨床試驗時,以患者的生物標誌物作為指導,比之前臨床試驗更合理與精準化。處在I 或 II期臨床試驗中,有近一半的藥物是與免疫治療有關的,涵蓋34種腫瘤類型。在2016年,I 與III期臨床試驗的成功率分別為66%與73%,而II期試驗的成功率僅為30%。從臨床試驗時間看,整個臨床試驗持續時間與所需人數則越來越少。2017年批準的藥物中,從專利申請到藥物批準上市的時間為14年,稍快於2013年。
免疫檢查點抑製劑
免疫細胞可以有效殺死腫瘤細胞,但是有些腫瘤細胞破壞了免疫檢查點參與PD-1(細胞程序性死亡蛋白-1)的信號通路。PD-1抑製劑可以協助消滅那些過度表達PD-1蛋白能逃脫免疫監控的腫瘤細胞。繼2011年推出Ipilimumab(一種抗CTLA4藥物)之後,兩種備受期待的抗PD-1藥物(Keytruda和Opdivo)於2014年底推出,用於治療黑色素瘤。2016年,美國FDA批準基因泰克的Atezolizumab用於治療膀胱癌與非小細胞肺癌。2017年,輝瑞公司研發的Avelumab被批準上市,用於轉移性默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma,一種罕見且具有高度侵襲性 皮膚癌),同年底該藥又被批準用於轉移性膀胱癌的治療。同年,阿斯利康的Durvalumab被批準用於轉移性尿路上皮癌。
作為新型療法,免疫檢查點抑製劑有廣闊的發展空間,2017年,該類藥物已應用於23種癌症的治療,並首次用於肺癌的治療。被美國FDA批準的該類藥物中,大多數被用於治療黑色素瘤、膀胱癌、肺癌等類型,且這些療法一半以上用於肺癌的治療,Keytruda和Opdivo均可用於肺癌化療用藥,且Keytruda為一線用藥。利用免疫抑製點組合療法在黑色素瘤治療中越來越常見。
下一代免疫檢查點抑製劑有300多個藥物正處在各個階段的臨床試驗中,多數類別為CTLA4抑製劑、PD-1抑製劑、PD-L1抑製劑、CD19/CD3抗體、IDO(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase)抑製劑。其中PD-1/PD-L1占比最多,達到58%,CD19/CD3 抗體約8%處在I 或 II期臨床試驗中。IDO抑製劑則有17%處在臨床III期試驗中,有2%處在I 或 II期臨床試驗中。
除了免疫檢查點抑製劑,其他療法如疫苗、carT細胞療法、溶瘤病毒等。目前carT細胞療法如Tisagenlecleucel、Axicabtagene ciloleucel特異性靶向B淋巴細胞CD19,用於治療難治性B細胞急性淋巴細胞白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤。第二代carT細胞療法仍在研究中,約有90%的患者症狀緩解。
未來6年最暢銷藥物前五
在未來6年內,Keytruda的銷售額將超過Revlimid,超過120億美元,年複合增長率為19%,居最暢銷的抗腫瘤藥物第一位。Revlimid的專利將於2019年到期,屆時會有仿製藥與其競爭,Revlimid的銷售壓力會有所增加,但該藥具有廣泛的適應症,讓其在今後一段時間內繼續保持優勢地位。預計2024年銷售額將達到119億美元,年複合增長率為6%,屈居第二位。排在第三位的是Opdivo,該藥與Keytruda作用靶點相同,均為PD-1抑製劑,2017年銷售額為57億美元,預計2024年,其銷售額為114億美元,年複合增長率為10%。排在第四位的是Imbruvica,它是首個上市的布魯頓型酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑製劑。2017年銷售額為31億美元,預計預計2024年,其年銷售額達到96億美元,年複合增長率為17%。處在第五位的是Ibrance,它是CDK 4&6(Cyclin-dependent kinases 4&6)抑製劑,於2017年5月由美國FDA批準上市,其2017年銷售額為31億美元,預計2024年其銷售額為83億美元。
總結
抗腫瘤藥物研發是藥物研發的熱門領域,不僅因為其受眾人數廣,並且其投資效益高。2017年抗腫瘤藥物臨床試驗項目超過700個,有一半項目為免疫療法,可以看出免疫治療有廣闊的應用前景。目前,PD-1抑製劑Keytruda與Opdivo增長潛力巨大,在未來幾年將位居抗腫瘤藥物前列。在研CD19抑製劑藥物JCAR017目前正處於臨床II期階段,未來幾年有可能上市成功,也具有廣闊的發展空間。

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